Faserige Hydrogele unter biaxialem Einschluss

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 3264 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Der Einschluss faseriger Hydrogele in engen Kapillaren ist in biologischen und biomedizinischen Systemen von großer Bedeutung. Die Dehnung und uniaxiale Kompression faseriger Hydrogele wurde ausführlich untersucht; Ihre Reaktion auf den biaxialen Einschluss in Kapillaren bleibt jedoch unerforscht. Hier zeigen wir experimentell und theoretisch, dass filamentöse Gele aufgrund der Asymmetrie der mechanischen Eigenschaften der einzelnen Filamente, die bei Kompression weich und bei Dehnung steif sind, qualitativ anders auf den Einschluss reagieren als Gele mit flexiblen Strängen. Unter starkem Einschluss zeigen faserige Gele eine schwache Dehnung und einen asymptotischen Abfall ihres biaxialen Poisson-Verhältnisses auf Null, was zu einer starken Gelverdichtung und einem schwachen Flüssigkeitsfluss durch das Gel führt. Diese Ergebnisse geben Aufschluss über die Resistenz gespannter okklusiver Blutgerinnsel gegenüber der Lyse durch therapeutische Wirkstoffe und stimulieren die Entwicklung wirksamer endovaskulärer Pfropfen aus Gelen mit faserigen Strukturen zum Stoppen von Gefäßblutungen oder zur Unterdrückung der Blutversorgung von Tumoren.

Fasernetzwerke sind ein wichtiger struktureller und funktioneller Bestandteil von Gewebe und lebenden Zellen. Aktin ist das Hauptelement des Zytoskeletts1; Fibrin ist ein entscheidendes Element der Wundheilung und Thrombose2, und Kollagen, Elastin und Fibronektin sind die Bestandteile der extrazellulären Matrix im Tierreich3. Rekonstituierte Netzwerke aus faserigen Biopolymeren haben sich als Materialien mit einem breiten Anwendungsspektrum im Tissue Engineering herausgestellt4.

Filamentöse Netzwerke stellen eine besondere Klasse biologischer weicher Materie dar, deren mechanische Eigenschaften sich von denen von Netzwerken flexibler Moleküle unterscheiden5. Einige dieser Eigenschaften haben sich im Laufe der Evolution entwickelt, um die Reaktion biologischer Materie auf Verformung zu steuern6. Beispielsweise zeigen Fasernetzwerke bei kleinen Dehnungen eine lineare Elastizität7,8, während sie bei größerer Verformung eine Zunahme der Steifheit9,10 aufweisen und so die Gewebeintegrität gewährleisten. Die Auswirkungen anderer mechanischer Eigenschaften von Fasergelen, z. B. der negativen Normalspannung als Reaktion auf die Scherbelastung11,12, müssen noch entdeckt werden.

Die mechanischen Eigenschaften halbflexibler faseriger Hydrogele wurden unter einachsiger Dehnung13,14 und Kompression8,15 untersucht, ihre durch Einschluss induzierte biaxiale Kompression in engen Kapillaren oder Röhren wurde jedoch nicht untersucht. Hier berichten wir über experimentelle Ergebnisse und schlagen theoretisch den Mechanismus des Verhaltens von faserigem Hydrogel unter biaxialem Einschluss in einem Mikrofluidikkanal vor.

Fibrin-Mikrogele mit unterschiedlichem Fibrinogen-zu-Thrombin-Konzentrationsverhältnis und Durchmesser (D0) von 150 bis 220 μm wurden mithilfe eines mikrofluidischen Ansatzes erzeugt (ergänzende Abbildung 1). Abbildung 1a zeigt ein konfokales Fluoreszenzmikroskop (CFM)-Bild von mit Fluoreszenzfarbstoff markierten Mikrogelen. Die Mikrogele hatten eine Kugelform, eine Polydispersität unter 5 % und eine einheitliche Struktur auf der von CFM untersuchten Skala (Ergänzungsinformationen und Filme S1 und S2). Die mittlere Porengröße der Mikrogele (bestimmt durch Messung der Darcy-Permeabilität16) verringerte sich von 2280 auf 60 nm, wobei der Fibringehalt von 5,25 auf 37,9 mg/ml und die Thrombinkonzentration von 2,56 auf 0,27 Einheiten/ml sanken (Ergänzende Abbildungen 2). , 3 und Ergänzungstabelle 1). Die entsprechende Mikrogelsteifigkeit stieg von 0,85 auf 3,6 kPa (ergänzende Abbildung 4). Als Beispiel für aus flexiblen Strängen gebildete Gele wurden Agarose-Mikrogele mit unterschiedlicher Steifigkeit verwendet17.

ein Fluoreszenzmikroskopbild von mit Fluoresceinisothiocyanat (FITC) markierten RMs, suspendiert in TBS. Der Maßstabsbalken beträgt 500 μm. b REM-Bilder des SM (oben) und RM (unten). Die Maßstabsbalken betragen 500 nm. c Schema des Mikrofluidikkanals, der einen Gesamtkanal (Durchmesser dl) und eine Verengung mit dem Eintrittswinkel α des konischen Bereichs von 15° und einem Durchmesser dc = 65 μm enthält. d Von links nach rechts: Lichtmikroskopische Bilder von RM (Durchmesser von D0) im gesamten Kanal, der konischen Zone und in der Verengung (Länge des eingeschlossenen Gels von Dz). Die Maßstabsbalken sind 100 μm groß. e, f TEM-Bilder des unverformten RM (e) und des okklusiven RM (f) nach seiner einstündigen Eingrenzung in der Verengung bei 1/λr = 2,7, anschließender Freisetzung und Fixierung mit 5 Gew.-%iger Glutaraldehydlösung in TBS. Der Durchmesser des unverformten RM betrug 176 μm. Der Maßstabsbalken beträgt 100 nm.

Wir haben uns auf Fibrin-Mikrogele mit einer Steifheit von 0,85, 1,87 und 3,6 kPa konzentriert (später im Text als weiche Mikrogele (SMs), Mikrogele mittlerer Steifigkeit (MMs) bzw. starre Mikrogele (RMs) bezeichnet. Dieser Bereich von Fibrin Die Steifheit der Gele lag in der gleichen Größenordnung wie die für Blutgerinnsel18,19 und daher haben die in unserer Arbeit untersuchten Fibrin-Gele eine direkte Relevanz für die realen biologischen Systeme. Abbildung 1b oben und unten zeigt ein Rasterelektronenmikroskopbild (REM). der Struktur von SM bzw. RM. Ein SM-Netzwerk wurde im Vergleich zur RM-Struktur durch dickere Fasern mit weniger Verzweigungspunkten gebildet, in Übereinstimmung mit früheren Berichten 20, 21 (ergänzende Abbildung 5). Der Unterschied in der Hydrogelstruktur korrelierte mit dem Trend der Variation seiner Eigenschaften: Die Gelpermeabilität verringerte sich mit abnehmender Porengröße von SMs über MMs zu RMs (Ergänzungstabelle 1), während sich die Gelsteifigkeit in umgekehrter Reihenfolge änderte. Die Mikrogelstruktur änderte sich nach 30 Tagen nicht merklich Lagerung bei 4 °C (Ergänzende Abbildung 6).

Abbildung 1c zeigt eine schematische Darstellung des mikrofluidischen Kanals mit kreisförmigem Querschnitt, der (von links nach rechts) enthält: einen Gesamtkanal mit Durchmesser dl, in dem das Mikrogel unverformt blieb, einen sich verjüngenden Bereich und eine Verengung mit Durchmesser dc < D0, ein verjüngter Bereich und ein Kanal insgesamt mit dem Durchmesser dl (ergänzende Abbildung 7). In einem typischen Experiment wurde ein Mikrogel unter einer positiven Druckdifferenz ΔP von 0, 2–16 kPa in den Mikrofluidikkanal eingeführt (ergänzende Abbildung 8). Dieser Druckbereich entspricht dem biologisch relevanten Blutdruck (120 mmHg = 16 kPa)22. Abbildung 1d (von links nach rechts) zeigt repräsentative Bilder eines RM im gesamten Kanal, im verjüngten Bereich und in der Verengung. Bewegung und Form des Mikrogels wurden mit einem MATLAB-Programm aufgezeichnet und analysiert. Wichtig ist, dass das Mikrogel im verjüngten Bereich und in der Verengung in konformem Kontakt mit den Mikrokanalwänden stand (ergänzende Abbildung 8). Der Grad des radialen Mikrogeleinschlusses D0/dc = 1/λr in der Verengung lag im Bereich von 2,4 ≤ 1/λr ≤ 4,2, wobei 1/λr das Kompressionsverhältnis ist. Bei ΔP > ΔPtr passierte das Mikrogel die Verengung, wobei ΔPtr die Translokationsdruckdifferenz ist. Die Länge und Größe der Poren biaxial eingeschlossener Mikrogele wurden für deren Gleichgewichtszustand bestimmt, da die Berücksichtigung der Viskoelastizität des Gels in biologischen Systemen von größter Bedeutung ist. Die Äquilibrierungszeit betrug 10 bzw. 30 Minuten für Agarose- und Fibrin-Mikrogele. Nach diesen Zeitintervallen erreichten die eingeschlossenen Mikrogele ihre stabile Position und Form, die mit einer Hochgeschwindigkeitskamera aufgezeichnet und von MATLAB analysiert wurden.

Abbildung 1e, f zeigen Transmissionselektronenmikroskopiebilder (TEM) der Struktur des unverformten und biaxial begrenzten RM. Beim RM-Einschluss in der Verengung verringerte sich die Größe der Mikrogelporen deutlich und ihre Form wurde anisotrop, mit kleineren Abmessungen in Kompressionsrichtung, in Übereinstimmung mit einem früheren Bericht23.

Biaxiale Kompression in der Verengung führte zu einer Mikrogeldehnung in der unbeschränkten Richtung um den Faktor λz = \({D}_{{{{{\rm{z}}}}}}}\)/\({D}_ {0}\), wobei \({D}_{{{{{{\rm{z}}}}}}}\) die Länge des eingeschlossenen Mikrogels ist. Abbildung 2a zeigt die Variation von λz vs. 1/λr für Fibrin- und Agarose-Mikrogele. Überraschenderweise zeigten Fibrin-Mikrogele bei starker Kompression von 2,4 ≤ 1/λr ≤ 4,2 eine unbedeutende Dehnung λz von 1,12 + /−0,03, die nur schwach durch den 1/λr-Wert beeinflusst wurde. Eine solche Reaktion auf biaxialen Einschluss stand in deutlichem Gegensatz zum Verhalten von eingeschlossenen Agarose-Mikrogelen, bei denen selbst bei einer schwächeren Kompression von 1/λr = 2,6 eine größere Dehnung λz = 1,3 beobachtet wurde.

a Variation der experimentell gemessenen Dehnung λz von Agarose-Mikrogelen mit verschiedenen Elastizitätsmodulen (2,6 kPa, grüne Hohlrauten; 8,3 kPa, braune Hohlkreise; 12,5 kPa, orange Hohlquadrate; und 20,2 kPa, magentafarbene hohle umgekehrte Dreiecke) und SM (roter Feststoff). Kreise), MM (schwarze durchgezogene Quadrate) und RM (blaue durchgezogene Dreiecke). Die durchgezogenen Linien zeigen den theoretisch vorhergesagten λz von Agarose- (grüne Linie) und Fibrin-Mikrogelen (die Farben der Linien und Symbole stimmen überein). b, c Oben: Schematische Darstellung der Netzwerkstränge aus Agarose (b) und Fibrin (c) vor (links) und nach (rechts) biaxialer Kompression. Unten: die Formen der entsprechenden Netzwerke vor und nach der Verformung. Die Komprimierungsrichtungen x und y werden durch die magentafarbenen bzw. braunen Pfeile angezeigt. In den oberen Cartoons werden die entlang dieser x- und y-Richtung ausgerichteten Netzwerkstränge als entsprechende magentafarbene und braune Farblinien dargestellt, während die in der uneingeschränkten z-Richtung ausgerichteten Stränge durch grüne Linien dargestellt werden. Im Fibrin-Gel (c) sind die in x- und y-Richtung orientierten magentafarbenen und braunen Stränge stärker gebogen als im undeformierten Zustand, wohingegen die in z-Richtung orientierten grünen Stränge gebogen und gedehnt sind. Spannungen zwischen Kompressions- und Streckrichtung werden durch die Filamente mit Zwischenorientierung übertragen. In Agarosegelen bestimmen die Stränge aller Orientierungen den osmotischen Druck, der maßgeblich zur Gelverformung beiträgt. d Vorhergesagte Variation der biaxialen Poissonzahl, \({\nu }_{{{{{{\rm{b}}}}}}}^{{{{{\rm{eff}}}}}}} =-{{{{{\rm{ln}}}}}}{\lambda }_{z}/{{{{{\rm{ln}}}}}}{\lambda }_{r}\ ), zur gleichbiaxialen Kompression von Agarose- (grüne Linie) und Fibringelen (rote Linie). Der Einschub zeigt die biaxiale Verformung von Gelen. e Variation des Translokationsdrucks ΔPtr, normalisiert durch die Gelsteifigkeit S, aufgetragen als Funktion des Kompressionsverhältnisses für Agarose- und Fibrin-Mikrogele. Die Farben der Symbole entsprechen denen in (a). Die grünen und roten Linien zeigen die theoretischen Beziehungen zwischen ΔPtr/S und 1/λr für Agarose- bzw. Fibrin-Gele. Das gepunktete Fragment der roten Linie zeigt den Anstieg von ΔPtr bei starker Kompression aufgrund von Wechselwirkungen zwischen den Fasern.

Dieser Unterschied ist auf den unterschiedlichen Mechanismus der Verformung von Fibrin- und Agarose-Mikrogelnetzwerken zurückzuführen, die aus flexiblen24 bzw. steifen25 Filamenten bestehen. Die biaxiale Kompression eines flexiblen Gels führt zu einer Volumenverringerung und einem damit verbundenen Anstieg der Konzentration und des osmotischen Drucks, was zu einer Geldehnung in die uneingeschränkte Richtung führt. Die endgültige Gelverlängerung wird durch das Gleichgewicht zwischen der Zunahme der entropischen freien Energie verlängerter Ketten und der Abnahme der osmotischen freien Energie aufgrund der geringeren Polymerkonzentration im verlängerten Gel bestimmt17. Bei starker biaxialer Kompression steigt die Geldehnung mit λz ≈ 0,6 \({{\lambda}_{{{\rm{r}}}}^{-2/3}}\) (siehe die grüne Linie in Abb. 2a). und ergänzende Diskussion Abschnitt 5.3.3). Die Änderungen in der Konformation flexibler Stränge vor und nach der biaxialen Eingrenzung und der entsprechenden Netzwerkformen sind in Abb. 2b dargestellt.

Im deutlichen Gegensatz dazu reagieren filamentöse Gele wie Fibrin auf biaxiale Eingrenzung in qualitativ unterschiedlicher Weise. Die Filamente, die überwiegend parallel zur Kompressionsrichtung ausgerichtet sind, biegen sich (wodurch sich der Abstand zwischen den Vernetzungspunkten verringert), während die Filamente, die größtenteils senkrecht zur Kompressionsrichtung ausgerichtet sind, durch elastische Kräfte gestreckt und gedehnt werden, was zu einer Geldehnung führt (Abb. 2c). Die Struktur unverformter SMs, MMs und RMs wurde durch Analyse ihrer SEM- und CFM-Bilder charakterisiert (Ergänzende Diskussion, Abschnitt IV und ergänzende Abbildung 9). Durch Bestimmung des Elastizitätsmoduls (E), des Durchmessers (d), der Konturlänge (R0), des End-zu-End-Abstands (L0 ≈ R0) und des Zentralwinkels (ψ0) der Filamente in den undeformierten Fibrin-Mikrogelen (Ergänzungstabellen 2). –4) haben wir herausgefunden, dass der Biegefilamentmodul \({k}_{{{{{{\rm{b}}}}}}}=\frac{9\pi E{d}^{4} }{4{\psi }_{0}^{2}{L}_{0}}\) ist deutlich kleiner als sein Streckmodul \({k}_{{{{{{\rm{s}} }}}}}=E\frac{\pi {d}^{2}{R}_{0}}{4}\), so dass kb/ks ≈ 0,1 (Ergänzungstabelle 4). Daher biegen sich Fibrinfilamente beim biaxialen Einschluss eines Gels leicht, widersetzen sich jedoch der Dehnung. Die Dehnung des filamentösen Netzwerks unter biaxialer Kompression ist in der ergänzenden Abbildung 17 dargestellt.

Wir haben ein theoretisches affines Modell entwickelt (Ergänzende Diskussion, Abschnitt V und ergänzende Abbildungen 10–16), in dem die Dehnung des faserigen Gels aus dem lokalen Gleichgewicht der im Gel wirkenden elastischen Kräfte bestimmt und die Dehnung λz −1 unter starker biaxialer Eingrenzung als vorhergesagt wurde

Gleichung (1) zeigt, dass es auch bei starker Kompression (\({\lambda }_{{{\mbox{r}}}}\,\to \,0\)) zu einem schwachen Anstieg und anschließender Sättigung des Gels kommt Dehnungsdehnung bei λz–1 = 0,15 ± 0,05. Ein solches Verhalten entsteht durch (i) den kleinen Wert von \({\left({k}_{{{{{{\rm{b}}}}}}}/{k}_{{{{{{\ rm{s}}}}}}}\right)}^{1/2}\) ≈ 0,15−0,4 und (ii) der Term in den eckigen Klammern nähert sich asymptotisch \(1{{\mbox{/}}} \sqrt{3}\) für einen starken biaxialen Einschluss. Wichtig ist, dass der Vorfaktor \({\left({k}_{{{\mbox{b}}}}/{k}_{{{\mbox{s}}}}\right)}^{1/2 }\) ist unabhängig von der Filamentsteifigkeit E und wird nur durch das Filamentseitenverhältnis d/L0 und den Mittelpunktswinkel eines Bogens ψ0 bestimmt, die für SM, MM und RM ähnlich sind (Ergänzungstabelle 4).

Um den Unterschied in der durch Einschluss induzierten Dehnung von flexiblen und filamentösen Gelen weiter hervorzuheben, haben wir eine biaxiale Poisson-Zahl \({\nu }_{{{{{\rm{b}}}}}}{{\mbox{ =}}}\,\mathop{{\lim}}\limits_{{\lambda }_{{{{{\rm{r}}}}}}\to 1}\frac{{\lambda }_{ {{{{\rm{z}}}}}}-1}{1-{\lambda }_{{{{{\rm{r}}}}}}},\), das die Gelverformung im beschreibt unbeschränkte Richtung als Reaktion auf gleiche Verformungen in zwei radialen Richtungen und erweiterte sie auf große gleichmäßige Verformung \({{{{{\rm{\nu }}}}}}}_{{{{{{\rm{b }}}}}}}^{{{{{\rm{eff}}}}}}}=-{{{{{\rm{ln}}}}}}{\lambda }_{z} /{{{{{\rm{ln}}}}}}{\lambda }_{{{{{{\rm{r}}}}}}}\). Abbildung 2d zeigt die vorhergesagte Variation von \({{{{{{\rm{\nu }}}}}}}_{{{{{\rm{b}}}}}}}^{{{{ {{\rm{eff}}}}}}}\) für die gleichmäßige biaxiale Kompression von flexiblen (wie Agarose) und steifen (wie Fibrin) Gelen (Ergänzende Diskussion Abschnitt 5.3.4) und hebt einen starken Unterschied in ihren hervor Reaktion auf die Gefangenschaft. Für ein Agarosegel unter starkem Einschluss gilt \({{{{{{\rm{\nu }}}}}}}_{{{{{{\rm{b}}}}}}}^{{ {{{{\rm{eff}}}}}}}\) steigt auf einen asymptotischen Wert von 2/3, während er für Fibringel auf Null abnimmt, da lnλz/lnλr → 0, da λz mit zunehmendem λr gesättigt wird. Beachten Sie, dass in Experimenten ein eingeschlossenes kugelförmiges Mikrogel eine ungleichmäßige Verformung erfuhr, wobei sein zentraler Teil eine stärkere Kompression erfuhr. Die Extrapolation auf große 1/λr ermöglichte jedoch einen Vergleich zwischen Experiment und Theorie gleichmäßig deformierter Gele.

Ein weiterer Unterschied im Verhalten flexibler und filamentöser Gele wurde bei ihrer Translokation durch die Verengung festgestellt. Der Translokationsdruck ΔPtr, normalisiert durch die Gelsteifigkeit S, nahm mit zunehmender Kompression zu (Abb. 2e), jedoch passierten Fibrin-Mikrogele bei 2,0 ≤ 1/λr ≤ 3,5 die Verengung mit wesentlich kleineren ΔPtr/S-Werten. Der Einschluss von Agarose-Mikrogelen führte zu einem Anstieg des osmotischen Drucks, was zu einer Gelausdehnung in Längsrichtung mit der Streckung der Polymermoleküle (Abb. 2b, links) und einem Anstieg des Translokationsdrucks um ΔPtr/S ∼ (1/λr) führte )14/3 17. Im Gegensatz dazu wurde die Form der eingeschlossenen Fibrin-Mikrogele durch das Gleichgewicht der Energie der radial komprimierten und in Längsrichtung gedehnten Filamente bestimmt, was zu der maximalen Längsdehnung λz ~\(\sqrt{{ k}_{{{{{{\rm{b}}}}}}}/{k}_{{{{{{\rm{s}}}}}}}}\). Für 1/λr ≫ 1 ist die Änderung des Translokationsdrucks skaliert als ΔPtr/S ∼\({{\lambda }}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}^{{-}1 }{{{{{\rm{ln}}}}}}\left({{\lambda }}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}^{{-}1} \right)\) (Ergänzende Diskussion Abschnitt 5.4), wie durch die durchgezogene rote Linie in Abb. 2e dargestellt. Somit war die Abhängigkeit von ΔPtr vom Einschluss schwächer als beim Agarosegel. Bei einer Kompression von 1/λr > 3,5 schränkten ein signifikanter Anstieg des Filamentvolumenanteils und Wechselwirkungen benachbarter Filamente eine weitere Gelverformung ein und führten zu einer Abweichung der experimentellen Ergebnisse von der Vorhersage (die rot gepunktete Linie in Abb. 2e). Wir schließen daraus, dass für das gleiche 1/λr und Δ\({P}_{{{{{{\rm{tr}}}}}}}_{{{{{{\rm{Fibrin}}}} }}}}\) < ΔP < Δ\({P}_{{{{{{\rm{tr}}}}}}}_{{{{{{\rm{Agarose}}}}} }}}\), würde das Agarosegel im Mikrokanal gefangen bleiben, während ein Fibringel mit der gleichen Steifigkeit ihn passieren würde. Für ΔP < Δ\({P}_{{{{{{\rm{tr}}}}}}}_{{{{{{\rm{Fibrin}}}}}}}}\), Beide Gele würden den Kanal verstopfen, das Fibrin-Gel würde jedoch tiefer gedrückt werden und eine stärkere Kompression erfahren, wodurch der Flüssigkeitsfluss wirksamer blockiert würde. Die in Abb. 2 gezeigten Ergebnisse deuten darauf hin, dass faserige Gele als wirksame Pfropfen wirken würden, um Blutungen zu reduzieren oder die Blutversorgung des Tumors zu unterdrücken.

Andererseits bildet Fibrin das Gerüst von Blutgerinnseln, die Thromboembolien verursachen, einen pathologischen Zustand, bei dem ein Thrombus ein Blutgefäß bei ΔP < ΔPtr verstopft, z. B. bei einigen Arten von ischämischen Schlaganfällen (Abb. 3a). Eine schwächere, durch den Einschluss verursachte Dehnung von Fibrin-Mikrogelen im Vergleich zu Gelen mit flexiblen Strängen führt zu einem stärkeren Anstieg der Fibrinkonzentration, C/Cfibrinogen, wobei C und Cfibrinogen die Polymerkonzentrationen im eingeschlossenen bzw. unverformten Mikrogel sind. Abbildung 3b zeigt einen mehr als siebenfachen Anstieg von C/C-Fibrinogen bei 1/λr ≈ 4,0 für SM, MM und RM, bedingt durch die Eingrenzung und den Wasserverlust (ergänzende Abbildung 16).

a Schematische Darstellung des Verschlusses einer Hirnarterie im Gehirn. b Einschlussbedingter relativer Anstieg der Fibrinkonzentration in obstruktiven SMs (rote ausgefüllte Kreise), MMs (schwarze ausgefüllte Quadrate) und RMs (blaue ausgefüllte Dreiecke). c Experimentelles Design für Studien zur Lyse des eingeschlossenen Fibringels. Eine Lösung von fluoreszenzmarkiertem tPA in TBS wurde mit einer Flussrate von 5,6 × 107 μm3/s und einem zusätzlichen Druckunterschied von 0,7 Pa aus einem Kanal infundiert, der orthogonal zur Längsachse des Hauptmikrokanals angeordnet war. d Zusammengeführte Mehrkanal-Mikroskopiebilder eines obstruktiven MM (D0 = 200 μm), positioniert bei Xf = 28 μm bei ΔP = 700 Pa und einem Aufschluss unterzogen. Vertikale gestrichelte Linien zeigen die ursprünglichen Positionen der hinteren und vorderen MM-Kanten bei tlys = 0. Grüne und rosa Farben entsprechen FITC-Dextran (70 kDa) bzw. AlexaFluor633-markiertem tPA. e Zeitliche Variation im relativen Volumen des okklusiven RM mit D0 von 174 μm (blaue hohle umgekehrte Dreiecke), 199 μm (blaue Dreiecke) bzw. 218 μm (blaue hohle Dreiecke), platziert bei Xf = 28 ± 1 μm im konischer Mikrokanalbereich bei ΔP von 1200, 1800 bzw. 3000 Pa und Q = 1860 ± 70 μm3/s. Der Einschub zeigt RM (D0 = 218 μm), der den Mikrokanal blockiert. f Zeitliche Variation im relativen Volumen von SM, MM oder RM (D0 = 197 ± 3 μm), platziert bei Xf = 32 ± 12 μm in der konischen Mikrokanalzone bei ΔP von 400, 750 und 1800 Pa und Q von 12300, 2400 bzw. 1860 μm3/s. Xf ist die Vorderkantenposition des Mikrogels, bestimmt durch seinen Abstand vom Beginn der Verengung. V(tlys) und V0 sind das zeitliche Volumen des lysierten Mikrogels bzw. das Volumen des ungestörten Mikrogels. Die Farben der Symbole entsprechen denen in b. Die schwarzen Pfeile in e, f entsprechen dem letzten Zeitpunkt, bevor das Mikrogel den Mikrokanal passierte. Maßstabsbalken in d, e sind 100 μm.

Um die Auswirkungen der Eingrenzung auf die Verringerung des Flüssigkeitsflusses durch obstruktive Fibringele zu untersuchen, untersuchten wir die Lyse von SMs, MMs und RMs, die mit einem thrombolytischen Gewebeplasminogenaktivator (tPA) infiltriert wurden. Abbildung 3c zeigt den Versuchsaufbau für Lyseexperimente. Bei ΔP = 700 Pa (<ΔPtr) und einer Durchflussrate Q = 2400 μm3/s von Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBS), gemischt mit 0,1 mg/ml (Fluoresceinisothiocyanat) FITC-Dextran, verschloss das Mikrogel den konischen Mikrokanal Region. Die Vorderkantenposition Xf des Mikrogels bestimmte seinen Abstand vom Beginn der Verengung X0. Um die Lyse zu induzieren, wurde eine Lösung von fluoreszenzmarkiertem tPA in TBS aus einem Kanal infundiert, der orthogonal zur Längsachse des Hauptmikrokanals angeordnet war.

Als die tPA-Lösung das okklusive MM erreichte, wurde der hintere Rand des Mikrogels verschwommen, was auf den Beginn der Fibrinverdauung zum Zeitpunkt tlys = 0 hinweist (Abb. 3d und ergänzende Abb. 18). Während der Fibrinolyse sammelte sich das farbstoffmarkierte tPA im Inneren des MM an und band sich an Fibrinfilamente26, was zu einer allmählich zunehmenden Intensität der rosa Farbe des Mikrogels führte. Bei tlys = 60 min schrumpfte das MM aufgrund der Auflösung seines hinteren Teils, während sich die Position seiner Vorderkante, Xf, unwesentlich veränderte. Nach 160 Minuten bewegte sich ein stark kontrahiertes MM weiter in die Verengung und passierte bei tlys = 161 Minuten die Verengung, wodurch der Flüssigkeitsfluss durch den Mikrokanal wiederhergestellt wurde (Abb. 3d und ergänzende Abb. 18, rechte Spalte). .

Abbildung 3e zeigt die durch Lyse vermittelte zeitabhängige Verringerung des Volumens V(tlys), normalisiert durch das ursprüngliche Volumen V0, von Fibrin-Mikrogelen mit unterschiedlichen Abmessungen. Ein RM mit D0 von 174, 199 oder 218 μm wurde in den Mikrokanal mit einem ΔP von 1200, 1800 bzw. 3000 Pa und Q = 1860 ± 70 μm3/s eingebracht, um den Mikrokanal zu verstopfen (Abb. 3e, Einschub). . Mit einer tPA-Zufuhr schrumpften die Mikrogele allmählich, bis sie klein genug wurden, um den Kanal zu passieren. Für die kritische Volumenreduktion war bei RMs mit einem größeren ursprünglichen Durchmesser eine längere Lysezeit erforderlich. Da der Fluss durch die RMs mit unterschiedlichen Abmessungen ähnlich war, erfolgte die Lyse mit einer ähnlichen Geschwindigkeit, was zur Verdauung eines kleineren Anteils größerer RMs und deren verzögerter Translokation führte. Abbildung 3f zeigt die lysebedingte relative Abnahme von V(tlys)/V0 für SM, MM und RM mit D0 = 197 ± 3 μm, aufgetragen als Funktion von tlys. Jedes Mikrogel wurde im Mikrokanal bei einem ΔP von 400, 750 oder 1800 Pa und einem Q von 12300, 2400 oder 1860 μm3/s für SM, MM bzw. RM platziert. Obwohl der auf SM ausgeübte Druck 4,5-mal geringer war als der auf RM, war der Fluss durch SM aufgrund seiner höheren Permeabilität mehr als sechsmal stärker, und die Schrumpfungsrate des Mikrogels verringerte sich von SM über MM zu RM. Beispielsweise löste sich das SM bei tlys = 78 min weitgehend auf und verlagerte sich, während MM und RM den Mikrokanal weiterhin verstopften, obwohl sie nur 16 bzw. 20 % ihres ursprünglichen Volumens beibehielten. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Bedeutung der konvektionsvermittelten Lyse eingeschlossener Fasergele und korrelieren mit Berichten über die schnellere Verdauung von Blutgerinnseln mit einem geringeren Fibringehalt27,28.

Zusammenfassend zeigt unsere Arbeit experimentell und theoretisch den Mechanismus der Reaktion filamentöser Gele auf biaxialen Einschluss. Das Verhalten von Fasergelen unter Einschluss wurde durch die starke Asymmetrie der Verformungsenergie der Filamente bestimmt (weich bei Kompression und steif bei Ausdehnung) und wurde ausschließlich durch das Seitenverhältnis und die Krümmung der Filamente gesteuert. Diese Reaktion führte zu einer minimalen Dehnung der faserigen Gele, die auf enge Kapillaren beschränkt sind, zu einer Abnahme ihres biaxialen Poisson-Verhältnisses mit zunehmender Kompression und zu geringeren Translokationsdrücken im Vergleich zu Gelen mit flexiblen Strängen und ähnlicher Steifheit.

Da der biaxiale Einschluss weicher, verformbarer Partikel in einer Vielzahl von Technologien eingesetzt wird29,30,31,32, stimulieren unsere Erkenntnisse die Entwicklung neuer Fasermaterialien. Insbesondere der biaxiale Einschluss filamentöser Gele in engen Kapillaren oder Röhrchen würde zu deren starker Verdichtung und einer erheblichen Verringerung der Permeabilität führen. Ein stark unterdrückter Flüssigkeitsfluss durch okklusive Fasergele bietet Vorteile bei deren Verwendung als Pfropfen zur Verhinderung von Blutungen oder zur Verringerung der Blutversorgung bösartiger Tumore33,34,35. Andererseits liefert die Verringerung des Flüssigkeitsflusses durch obstruktive Fibrin-Gele und die damit verbundene unterdrückte konvektionsvermittelte Thrombolyse Einblicke in die langsame Auflösung okklusiver Blutgerinnsel27,36,37. Unser Modellsystem ist der erste Schritt zur Entwicklung eines Verständnisses der Folgen der mechanischen Reaktion faseriger Biopolymer-Hydrogele auf biaxialen Einschluss. Der Einbau von Blutzellen oder Blutplättchen in obstruktive Fibrin-Gele wird deren durch Einschluss vermitteltes Verhalten beeinflussen38 und wäre der nächste Schritt bei der Aufdeckung des Verhaltens komplexerer biologisch relevanter Systeme.

Die Reagenzien für die Herstellung von Fibrin-Mikrogelen und die Herstellung von MF-Geräten sind in den Zusatzinformationen (Ergänzende Methoden, Abschnitt 2 und 4) beschrieben. Fibrin-Mikrogele wurden durch Emulgieren der gemischten Lösung aus Fibrinogen, Tris-Puffer und Thrombin in einem flussfokussierenden MF-Gerät und anschließender Tröpfchengelierung hergestellt. Rinderfibrinogenlösung (60 mg/ml in TBS), Tris-Puffer und Rinderthrombinlösung (5 U/ml in 10 mM CaCl2-Lösung) wurden mit zwei unabhängig gesteuerten Spritzenpumpen (PhD 200 Harvard Apparatus PHD 2000 Spritzenpumpe) in das MF-Gerät injiziert , USA). Die kontinuierliche Phase, F-Öl mit 1 Gew.-% Blockcopolymer PFPE-P(EO-PO)-PFPE, wurde mit der dritten Spritzenpumpe in das MF-Gerät injiziert. Die im MF-Gerät erzeugten Tröpfchen wurden in einem 15-ml-Zentrifugenröhrchen mit F-Öl gesammelt. Das Röhrchen wurde 1 Stunde lang in das Wasserbad bei 37 °C gelegt, um die Fibringelierung abzuschließen. FITC-markierte Fibrin-Mikrogele wurden aus der Mischung von Rinderfibrinogen und FITC-markiertem Humanfibrinogen hergestellt, die jeweils im Gewichtsverhältnis 33:1 gemischt wurden. Das Verfahren war identisch mit dem zur Herstellung von Fibrin-Mikrogelen.

Die Mikrogele wurden von F-Öl auf TBS übertragen, indem die Dispersion 2 Minuten lang bei 185 g zentrifugiert wurde. Die abgesetzten Mikrogele wurden in F-Öl, gemischt mit 20 Gew.-% Perfluoroctanol, und anschließend in Hexan mit 0,5 Gew.-% Span 80, Hexan, wässriger 0,1 Gew.-%iger Triton-X-Lösung und TBS dispergiert. Schließlich wurden die Mikrogele in TBS mit 0,01 Gew.-% Tween 20 dispergiert und vor den Experimenten etwa 1–2 Wochen lang bei 4 °C gelagert.

Die Herstellung der MF-Geräte ist in den Zusatzinformationen (Ergänzende Methoden, Abschnitt 5) beschrieben. In einem typischen Experiment wurde ein positiver ΔP, der durch die relativen Höhen der Wasserreservoirs gesteuert wird, die stromaufwärts und stromabwärts mit dem MF-Gerät verbunden sind, verwendet, um ein Mikrogel mit einem Durchmesser von 150 < D0 < 270 μm in einen Mikrokanal einzuführen. Die ungestörte Größe des Mikrogels wurde durch Abbildung im gesamten Kanal bestimmt. Das Mikrogel blieb in einer sich verjüngenden Zone am Verengungseingang stehen. Ein MATLAB-Programm wurde verwendet, um die Position des Mikrogels entlang der x-Achse zu bestimmen, wenn die vordere Mikrogelspitze 2 Minuten lang invariant blieb. Nach einem schrittweisen Anstieg von ΔP bewegte sich das Mikrogel entlang der verjüngten Zone, bis es in die Verengung eintrat. Nach dem vollständigen Einsetzen des Mikrogels in die Verengung wurde ΔP durch den Ausgleich des Wasserspiegels zwischen den Reservoirs schnell auf Null reduziert und das okklusive Mikrogel wurde in der Verengung in einem stationären Zustand gehalten. Die Länge des obstruktiven Mikrogels wurde nach 30-minütigem Einschluss in der Verengung gemessen.

Im Verlauf von Fibrinolyseexperimenten durchdrangen t-PA- und FITC-markierte Dextranlösungen ein okklusives Mikrogel. Der Fluss jeder Flüssigkeit wurde durch Einzelkanal-Fluoreszenzbildgebung überwacht. AlexaFluor 633-markierter t-PA haftete an Fibrinfasern und sammelte sich im Inneren des schrumpfenden Fibrin-Mikrogels an (TRITC-Kanal in ergänzender Abbildung 18). Die Lösung von FITC-markiertem Dextran bewegte sich ohne Akkumulation durch das Mikrogel.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich. Die rohen SEM-Bilder von Fibrin-Gel, die rohen TEM-Bilder von Fibringel vor und nach der Einbindung sowie die Quelldaten, die den Abbildungen zugrunde liegen. 2 und 3 sind in der Quelldatendatei enthalten. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

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YL würdigt das Ontario Trillium-Stipendium. YFL dankt dem Banting Postdoctoral Fellowship-Programm (NSERC Canada). EP ist dankbar für das NSERC Canada Graduate Scholarship (Doktorandenprogramm). EK und AR danken NSERC Canada für die finanzielle Unterstützung dieser Arbeit durch die Programme Discovery und Canada Research Chair. AR dankt der Canadian Lung Association für den Zuschuss. MR dankt der National Science Foundation (Zuschuss EFMA-1830957) und den National Institutes of Health (Zuschuss P01-HL108808) für die finanzielle Unterstützung.

Yang Li

Derzeitige Adresse: Abteilung für Orthopädie, Universitätsklinikum Utrecht, Universität Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX, Utrecht, Niederlande

Yunfeng Li

Aktuelle Adresse: State Key Laboratory of Supramolecular Structure and Materials, College of Chemistry, Jilin University, 2699 Qianjin Street, Changchun, 130012, China

Elisabeth Prinz

Aktuelle Adresse: Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, 88 Ames Street, Apartment 306, Cambridge, MA, 02142, USA

Department of Chemical Engineering & Applied Chemistry, University of Toronto, 200 College Street, Toronto, ON, M5S 3E5, Kanada

Yang Li, Arun Ramachandran und Eugenia Kumacheva

Department of Chemistry, University of Toronto, 80 Saint George Street, Toronto, ON, M5S 3H6, Kanada

Yunfeng Li, Elizabeth Prince und Eugenia Kumacheva

Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute, 237 Barton Street East, Hamilton, L8L 2 × 2, ON, Kanada

Jeffrey I. Weitz

Abteilung für Biochemie und biomedizinische Wissenschaften, McMaster University, 1280 Main Street West, Hamilton, ON, L8S 4K1, Kanada

Jeffrey I. Weitz

Department of Medicine, McMaster University, 1200 Main Street West, Hamilton, ON, L8N 3Z5, Kanada

Jeffrey I. Weitz

PN Lebedev Physics Institute, Russische Akademie der Wissenschaften, 53 Leninskiy Prospekt, Moskau, 119991, Russische Föderation

Sergej Panjukow

Fakultät für Maschinenbau und Materialwissenschaften, Duke University, Durham, NC, 27708, USA

Michael Rubinstein

Abteilung für Biomedizintechnik, Duke University, Durham, NC, 27708, USA

Michael Rubinstein

Fakultät für Chemie, Duke University, Durham, NC, 27708, USA

Michael Rubinstein

Fachbereich Physik, Duke University, Durham, NC, 27708, USA

Michael Rubinstein

World Primer Institute for Chemical Reaction Design and Discovery (WPI-ICReDD), Universität Hokkaido, Sapporo, Hokkaido, 001-0021, Japan

Michael Rubinstein

Institut für Biomedizinische Technik, Universität Toronto, 164 College Street, Toronto, ON, M5S 3G9, Kanada

Eugenia Kumacheva

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YL, YFL und EP führten Experimente durch. YL führte Datenanalysen zur theoretischen Modellierung durch. AR, SP und MR führten theoretische Modellierungen durch. JW diskutierte und interpretierte die experimentellen Ergebnisse. EK überwachte und leitete die Forschung. Alle Autoren haben zum Manuskript beigetragen.

Korrespondenz mit Arun Ramachandran, Michael Rubinstein oder Eugenia Kumacheva.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Jian Ping Gong und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

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Eingegangen: 25. Januar 2022

Angenommen: 19. Mai 2022

Veröffentlicht: 07. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30980-7

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