Eine Bewertung der Nikotinpharmakokinetik und der subjektiven Wirkungen des pulzeerhitzten Tabaksystems im Vergleich zu Zigaretten

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9037 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Nikotinabgabe und die subjektiven Wirkungen sind entscheidend für die Fähigkeit potenziell weniger schädlicher Tabakerzeugnisse wie erhitzter Tabakerzeugnisse (HTPs), erwachsene Raucher bei der Abkehr von Zigaretten zu unterstützen und somit die Reduzierung von Tabakschäden zu unterstützen. Diese offene, randomisierte, klinische Crossover-Studie mit 24 gesunden erwachsenen Rauchern untersuchte die Nikotinpharmakokinetik und die subjektiven Wirkungen des Pulze Heated Tobacco System (HTS; Pulze HTP-Gerät und drei iD-Stick-Varianten – Intense American Blend, Regular American Blend und Regular). Menthol) im Vergleich zu üblichen Markenzigaretten (UBC) der Probanden. Cmax und AUCt waren für UBC am höchsten und für jede Pulze-HTS-Variante deutlich niedriger. Cmax und AUCt waren für Intense American Blend im Vergleich zu Regular American Blend signifikant höher, während AUCt für Intense American Blend im Vergleich zu Regular Menthol signifikant höher war. Der mittlere Tmax-Wert war bei den üblichen Markenzigaretten der Probanden am niedrigsten (d. h. die Nikotinabgabe war am schnellsten) und bei den iD-Stick-Varianten ähnlich, obwohl keine Unterschiede zwischen den Produkten statistisch signifikant waren. Alle Studienprodukte reduzierten den Drang zum Rauchen; Dieser Effekt war bei Zigaretten am größten, obwohl er statistisch nicht signifikant war. Die Produktbewertungswerte für jede Pulze HTS-Variante in den Bereichen „Zufriedenheit“, „psychologische Belohnung“ und „Erleichterung“ waren ähnlich und niedriger als die für UBC. Diese Daten zeigen, dass das Pulze HTS effektiv Nikotin abgibt und positive subjektive Effekte erzeugt, einschließlich Zufriedenheit und verringertem Rauchbedürfnis. Dies stützt die Schlussfolgerung, dass das Pulze HTS für erwachsene Raucher eine akzeptable Alternative zu Zigaretten sein könnte, bei gleichzeitig geringerer Missbrauchsanfälligkeit als bei Zigaretten.

Zigarettenrauchen ist eine Ursache für schwere Krankheiten wie Lungenkrebs, Herzerkrankungen und Emphyseme und ist eine der Hauptursachen für vermeidbare Todesfälle1,2,3,4. Berichten zufolge ist das Rauchen weltweit für mehr als 7 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich4. Obwohl die Prävalenz des Rauchens in Europa zurückgeht, macht das Rauchen immer noch bis zu 25 % der Gesamtmortalität5 aus und führt jedes Jahr zu etwa 700.000 Todesfällen6. Obwohl Nikotin im Zigarettenrauch nicht harmlos ist, ist es nicht die Hauptursache für die schädlichen Auswirkungen des Zigarettenrauchens7. Stattdessen werden rauchbedingte Schäden dadurch verursacht, dass Raucher chemische Giftstoffe einatmen, die bei der Verbrennung und Pyrolyse von Tabak entstehen8. Im Zigarettenrauch wurden rund 7.000 einzelne Chemikalien identifiziert9 und viele davon werden mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Lungenkrebs und Reproduktions-/Entwicklungstoxizität in Verbindung gebracht10. Mit dem Rauchen aufzuhören vermeidet die Belastung durch damit verbundene Giftstoffe und bedeutet für Raucher die größtmögliche Verringerung des Krankheitsrisikos. Daher ist es die beste Maßnahme, die Raucher ergreifen können, um ihre Gesundheit zu verbessern2. Während jedoch ein großer Teil der Raucher angibt, mit dem Rauchen aufhören zu wollen, gelingt es nur einem kleinen Prozentsatz jedes Jahr, mit dem Rauchen aufzuhören11,12,13.

Im Jahr 2001 veröffentlichte das US Institute of Medicine den Bericht „Clearing the Smoke“, in dem vorgeschlagen wurde, dass „bei vielen Krankheiten, die auf Tabakkonsum zurückzuführen sind, das Krankheitsrisiko durch eine Verringerung der Exposition gegenüber Tabakgiften verringert werden kann“14,15. Damit wurde der Grundstein für die Tabak-Schadensminderung (THR) gelegt, die auf dem Grundprinzip beruht, dass sowohl die individuellen als auch die bevölkerungsbezogenen gesundheitlichen Auswirkungen des Zigarettenrauchens durch die Entwicklung und den Zugang der Raucher zu neuartigen Nikotin- und Tabakprodukten verringert werden können die Nikotin abgeben, jedoch in reduzierter Anwesenheit oder Abwesenheit der Chemikalien, die für rauchbedingte Krankheiten verantwortlich sind. Insbesondere für erwachsene Raucher, die entweder kein Interesse daran haben oder nicht bereit sind, mit dem Rauchen aufzuhören16, wächst die Unterstützung für einen Ansatz zur Reduzierung toxischer Substanzen bei THR. Viele öffentliche Gesundheitsbehörden, darunter das britische Amt für Gesundheitsverbesserung und -disparitäten (ehemals Public Health England)17, das britische Royal College of Physicians16, die kanadische Regierung18 und das neuseeländische Gesundheitsministerium19, befürworten mittlerweile einen Ansatz zur Reduzierung toxischer Substanzen bei THR .

Erhitzte Tabakprodukte (HTPs) erhitzen Tabak im Allgemeinen elektrisch auf Temperaturen, die deutlich niedriger sind als diejenigen, die bei brennbaren Zigaretten zu Pyrolyse und Verbrennung führen20,21,22,23. Durch diese elektrische Erwärmung entsteht ein inhalierbares Aerosol, das Nikotin enthält24. Allerdings enthält das Aerosol von HTPs deutlich weniger und geringere Mengen an schädlichen Chemikalien als die im Zigarettenrauch enthaltenen25,26,27,28,29. Eine Reihe klinischer Studien, die die Exposition gegenüber Giftstoffen untersuchten, haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Giftstoffen im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atemwegserkrankungen und Reproduktions-/Entwicklungstoxizität bei Rauchern, die auf die Verwendung von HTPs umsteigen, deutlich verringert ist30,31,32,33,34,35,36,37 ,38. Darüber hinaus sind diese verringerten Schadstoffexpositionen bei Raucherwechseln mit günstigen Veränderungen bei Biomarkern für potenzielle Schäden verbunden, einschließlich solcher, die auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Entzündungen/oxidativem Stress und Lungenkrebs hinweisen31,33,39,40,41,42. Dies ist ein Beweis für das erhebliche Schadensminderungspotenzial von HTPs und für die Rolle, die sie dabei spielen können, einen sinnvollen Beitrag zu THR-Strategien zu leisten. Allerdings ist die verringerte Schadstoffexposition nur ein Merkmal, das das Schadensminderungspotenzial von HTPs bestimmen kann. Wenn das Schadensminderungspotenzial eines HTP maximiert werden soll, muss eine verringerte Exposition mit der Aufnahme von HTP durch eine ausreichende Anzahl erwachsener Raucher einhergehen, die andernfalls weiterhin Zigaretten rauchen würden. Für Rauchalternativen wie elektronische Nikotinabgabesysteme (ENDS) und HTPs wurde vermutet, dass die Abgabe von Nikotin und subjektive Effekte wie Zufriedenheit, Sympathie und Verringerung der Entzugssymptome wichtige Faktoren sind, neben ihrer Fähigkeit, einige der rituellen/ sensorische Reize, die mit dem Zigarettenrauchen verbunden sind, bei der Bestimmung ihrer Fähigkeit, Rauchern die Abkehr vom Rauchen zu erleichtern43,44,45,46,47,48. Um den Zusammenhang zwischen Nikotinabgabe, Nikotinwechsel und Schadensminderung zu untermauern, ist die Erhöhung der E-Liquid-Nikotinkonzentration eines ENDS sowohl mit einer erhöhten Nikotinabgabe44 als auch mit höheren Abkehrraten vom Zigarettenrauchen verbunden49.

In der Literatur ist eine Verringerung der Schadstoffexposition und die daraus resultierenden Veränderungen des Krankheitsrisikos bei Rauchern, die auf die Verwendung von HTPs umsteigen, ausführlich beschrieben. Trotz der Bedeutung der Nikotinabgabe zusammen mit positiven subjektiven Effekten für die Bereitstellung einer akzeptablen Alternative zu Zigaretten für erwachsene Raucher und damit für die Unterstützung der THR ist jedoch viel weniger über die Nikotinabgabe durch im Handel erhältliche HTPs bekannt. Das Pulze Heated Tobacco System (HTS), das aus dem Pulze HTP-Gerät und iD-Sticks besteht, ist ein neuartiges Tabakprodukt, das einen konsumierbaren Stick, der rekonstituierten Tabak enthält, elektrisch auf eine mittlere maximale Innentemperatur von 245 °C erhitzt, was deutlich unter dem Punkt liegt Tabakverbrennung. Aufgrund der niedrigen Betriebstemperatur des Pulze HTS-Geräts sind die Emissionswerte einer Reihe von Giftstoffen deutlich niedriger als die im Zigarettenrauch gefundenen25, obwohl diese Ergebnisse von einer früheren Prototypversion der iD-Sticks stammen. In diesem Artikel werden Ergebnisse einer Bewertung der Nikotinpharmakokinetik und der subjektiven Wirkungen von drei verschiedenen Varianten (Intense American Blend, Regular American Blend und Regular Menthol) von iD-Sticks vorgestellt, die mit dem Pulze HTS verwendet werden. Diese Daten werden verwendet, um zu beurteilen, ob diese Eigenschaften zur wahrscheinlichen Akzeptanz des Pulze HTS bei erwachsenen Rauchern beitragen und somit das THR-Potenzial des Pulze HTS zu ermitteln.

In Tabelle 1 sind kurze demografische Angaben zu den 24 Probanden in der Sicherheitspopulation enthalten, sowohl für jede Randomisierungssequenz als auch insgesamt. Achtundfünfzig Prozent der Probanden waren männlich, und alle Probanden waren weiß und nicht hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Zwischen den Randomisierungssequenzgruppen wurden keine größeren demografischen Unterschiede festgestellt, obwohl das Durchschnittsalter und die Anzahl der Jahre, in denen die Probanden in einer der Produktsequenzgruppen rauchten, niedriger waren als in den anderen drei Gruppen (Tabelle 1). Von den 24 Probanden rauchten 23 Nicht-Mentholzigaretten als übliche Zigarettenmarke und ein einziger Proband rauchte Mentholzigaretten.

Vor Beginn der kontrollierten Zugsitzungen und nach 12-stündiger Abstinenz vom Konsum jeglicher tabak- oder nikotinhaltiger Produkte betrug die mittlere unkorrigierte Nikotinkonzentration im Plasma 1,13 ng/ml (Standardabweichung [SD] 0,773 ng/ml). Minimum 0,1 ng/ml, Maximum 4,56 ng/ml, Median 0,987 ng/ml). Während der Verwendung eines der Studienprodukte in den kontrollierten Anwendungssitzungen (Züge in Abständen von 30 Sekunden mit einer Dauer von 3 Sekunden) stiegen die Nikotinspiegel im Plasma schnell an (Abb. 1). Im Durchschnitt nahmen die Probanden während der kontrollierten Konsumsitzung zwischen 8,3 und 8,5 Züge jeder der iD-Stick-Varianten und 9,8 Züge ihrer üblichen Markenzigaretten (Ergänzungstabelle 1).

An den Ausgangswert angepasste Nikotinkonzentrationen im Plasma (oben) und der Drang zum Rauchen (unten) im Zeitverlauf nach kontrollierter Produktnutzung in der Ergebnispopulation. N = jeweils 23–24. Datenpunkte sind arithmetische Mittelwerte für jedes Produkt zu jedem Zeitpunkt. Fehlerbalken wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit entfernt; Variabilitätsschätzungen finden Sie in den Tabellen 2 und 4. VAS visuelle Analogskala, HTS-System für erhitzten Tabak.

Die mittlere maximale Nikotinkonzentration im Plasma (Cmax) und die AUC-Werte waren bei üblichen Markenzigaretten am höchsten und bei jeder der iD-Stick-Varianten, die mit dem Pulze HTS verwendet wurden (Intense American Blend, Regular American Blend und Regular Menthol; Tabelle 2), niedriger; Statistische Analysen zeigten, dass Cmax und AUCt für jede Pulze HTS-Variante signifikant niedriger waren als für die üblichen Markenzigaretten der Probanden (Tabelle 3). Darüber hinaus waren Cmax und AUCt für Intense American Blend im Vergleich zu Regular American Blend signifikant höher, während AUCt (aber nicht Cmax) für Intense American Blend im Vergleich zu Regular Menthol signifikant höher war. Es wurden weder für Cmax noch für AUCt signifikante Unterschiede zwischen regulärer amerikanischer Mischung und regulärem Menthol festgestellt (Tabelle 3).

Unter den Pulze HTS iD Stick-Varianten war die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma-Nikotinkonzentration (Tmax; Tabelle 2) bei Regular American Blend am höchsten (7,084 Min.), bei Regular Menthol etwas niedriger (6,942 Min.) und bei Intense am niedrigsten American Blend (6.000 Min.). Der mittlere Tmax für die üblichen Markenzigaretten der Probanden betrug 6,250 Minuten (Tabelle 2). Statistische Analysen der Unterschiede zwischen Studienprodukten für Tmax-Werte finden Sie in der Ergänzungstabelle 2; Unterschiede zwischen den Produkten waren für keinen Vergleich statistisch signifikant.

Der Drang, eine Zigarette zu rauchen, wurde vor der Verwendung des Studienprodukts und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Produktverwendung mithilfe eines Einzelfragebogens mit Antworten der Probanden auf die Frage „Wie stark ist Ihr Drang zum Rauchen derzeit?“ bewertet. bereitgestellt auf einem 100-mm-VAS im Bereich von „Überhaupt nicht“ bis „Extrem“. Die mittleren VAS-Werte zu Studienbeginn (vor der Verwendung des Studienprodukts) lagen für alle Produkte zwischen 57,8 und 64,2, und deskriptive Daten für die mittleren VAS-Werte nach der Produktverwendung sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Verwendung aller Studienprodukte führte zu einer deutlichen Verringerung des Rauchdrangs (Abb . 1). Die mittlere maximale Änderung des Rauchdrangs (Emax) war bei den üblichen Markenzigaretten der Probanden am höchsten (49,8 ± 30,10) und bei jeder der Pulze HTS-Varianten etwa 20–30 % niedriger (Bereich 32,9 ± 27,13 bis 40,3 ± 25,75). Statistisch signifikante Unterschiede in den Emax-Werten zwischen den Produkten wurden jedoch nur beim Vergleich von Regular American Blend und den üblichen Markenzigaretten der Probanden festgestellt, nicht jedoch bei anderen Vergleichen (Tabelle 5). Der Zeitpunkt der maximalen Änderung des Rauchdrangs (TEmax) war bei allen Studienprodukten ähnlich, während der mittlere AUEC0–240 (Fläche unter der Wirkungs-Zeit-Kurve von null bis 240 Minuten) bei den üblichen Markenzigaretten der Probanden am höchsten war, bei niedriger Intensive amerikanische Mischung und am niedrigsten für reguläre amerikanische Mischung und normales Menthol (Tabelle 4). Allerdings konnten zwischen den einzelnen Studienprodukten keine statistisch signifikanten Unterschiede in der AUEC0–240 festgestellt werden (Tabelle 5).

Die PES-Bewertungen sind in Tabelle 6 dargestellt. Auf einer Skala von 1 bis 7, wobei 1 „überhaupt nicht“ und 7 „extrem“ bedeutet, werden die durchschnittlichen Gesamtbewertungsergebnisse für jede der Pulze HTS-Varianten im Bereich „Zufriedenheit“ angezeigt. Die Werte reichten von 2,49 bis 3,18, mit einem etwas höheren Wert von 4,43 für die üblichen Markenzigaretten der Probanden. In ähnlicher Weise waren in den Bereichen psychologische Belohnung, Linderung, Benutzerfreundlichkeit und Komfort bei der Verwendung in der Öffentlichkeit die Durchschnittswerte für die üblichen Markenzigaretten der Probanden am höchsten und für jede der Pulze HTS-Varianten etwas niedriger und vergleichbar (Tabelle 6). Was die Abneigung anbelangt, waren die Mittelwerte bei den üblichen Markenzigaretten der Probanden und bei Intense American Blend am höchsten und bei Regular American Blend und Regular Menthol niedriger. Was die Abhängigkeit anbelangt, so lag der höchste Mittelwert bei üblichen Markenzigaretten und etwa 50 % niedriger und vergleichbar bei jeder der Pulze-HTS-Varianten.

Bezüglich der Absicht, das Produkt erneut zu verwenden, äußerten 13 %, 17 % und 13 % der Probanden eine positive Wahrscheinlichkeit (bewertet als Bewertung des VAS zwischen der Mitte und „würde auf jeden Fall“), das Pulze HTS mit dem iD Intense zu verwenden American Blend-Stick, der iD Regular American Blend-Stick und der iD Regular Menthol-Stick erneut im Vergleich zu 48 % der Probanden, die eine positive Wahrscheinlichkeit angaben, wieder ihre gewohnten Markenzigaretten zu verwenden. Insgesamt lagen die mittleren VAS-Rohwerte für die Absicht, das Produkt erneut zu verwenden, zwischen 25,0 und 26,0 (0 = würde definitiv nicht und 100 = würde definitiv nicht) für die Pulze HTS-Varianten, mit einem höheren Wert von 51,3 für die üblichen Markenzigaretten der Probanden.

In dieser Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) gemeldet und kein Proband wurde aufgrund von unerwünschten Ereignissen aus der Studie ausgeschlossen. Während des Produktversuchszeitraums am Tag −1, in dem die Probanden ein einzelnes iD ihrer Wahl mit dem Pulze HTS verwenden durften, wurde von einem (4 %) Probanden ein leichtes UE (Schwindelgefühl) gemeldet. Der Prüfer ging davon aus, dass dieses Ereignis nicht mit der Verwendung des Studienprodukts zusammenhängt. Insgesamt wurden in dieser Studie selten Nebenwirkungen gemeldet, wobei nach der Randomisierung des Studienprodukts sechs Nebenwirkungen von fünf (21 %) Probanden gemeldet wurden. Schmerzen an der Katheterstelle wurden dreimal von drei (13 %) Probanden gemeldet, und die übrigen unerwünschten Ereignisse (Verstopfung, Schwindel und Nackenschmerzen) wurden jeweils von einem (4 %) Probanden gemeldet. Die Verstopfungs- und Schwindelgefühle waren von mäßigem Schweregrad und die Schmerzen an der Katheterstelle und Nackenschmerzen waren mild. Der Prüfarzt war der Ansicht, dass alle unerwünschten Ereignisse wahrscheinlich nicht mit dem Studienprodukt in Zusammenhang standen oder nicht.

Die mittleren Vitalfunktionen (Herzfrequenz und Blutdruck) blieben zu allen Studienzeitpunkten innerhalb der normalen Grenzen, mit minimalen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert. In dieser Studie gab es keine einzelnen klinisch signifikanten Vitalzeichenbefunde.

Der Eckpfeiler von THR ist der Grundsatz, dass die mit dem Zigarettenrauchen verbundenen Schäden sowohl auf individueller als auch auf Bevölkerungsebene verringert werden können, indem erwachsenen Rauchern Alternativen zu Zigaretten angeboten werden, die Nikotin liefern, aber geringere Mengen der im Zigarettenrauch enthaltenen schädlichen Chemikalien enthalten14. 15,16. Die Akzeptanz neuartiger Tabak- und Nikotinprodukte für erwachsene Raucher ist ein wichtiger Faktor für die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes Produkt Raucher, die sonst weiter rauchen würden, beim Übergang vom Zigarettenrauchen unterstützt. Die Akzeptanz selbst wird von zwei Hauptfaktoren bestimmt; Der erste Faktor ist die Nikotinabgabe, und es wird allgemein davon ausgegangen, dass eine eher zigarettenähnliche Nikotinabgabe wichtig für die Aufnahme neuer Tabakprodukte, einschließlich ENDS und HTPs, deren fortgesetzter Verwendung und die Verhinderung eines Rückfalls zum Zigarettenrauchen ist43,44,45,46 ,47. Zweitens tragen subjektive Effekte stark zur Akzeptanz bei. Zu den subjektiven Effekten können positive Effekte wie Zufriedenheit und Sympathie50,51 sowie die Linderung negativer Effekte wie Rauch-/Zigarettengelüste52 und Entzugserscheinungen53 gehören. Angesichts der zentralen Bedeutung der Nikotinabgabe und der subjektiven Wirkungen bei der Bestimmung des THR-Potenzials von nicht brennbaren Tabakprodukten, einschließlich HTPs, wird in diesem Artikel über eine klinische Studie berichtet, die darauf abzielte, die Pharmakokinetik von Nikotin und verschiedene subjektive Wirkungsmessungen bei erwachsenen Rauchern zu bewerten, wenn diese drei verschiedene Varianten von Nikotin verwendeten iD Tabaksticks mit dem Pulze HTS. Was die Pharmakokinetik von Nikotin anbelangt, löste die Verwendung aller drei Varianten von iD-Sticks, die mit dem Pulze HTS unter kontrollierten Bedingungen verwendet wurden, eine Abgabe von Nikotin aus, und es gab keinen Unterschied in der Nikotinabgabe zwischen den vergleichbaren iD-Stick-Varianten mit Menthol und Nicht-Menthol (Tabak). Wie zu erwarten war, gab es Hinweise auf einen Dosis-Wirkungs-Effekt mit höheren Nikotinspiegeln im Blutplasma (in Bezug auf Cmax und AUC), wenn Probanden iD Intense American Blend-Sticks verwendeten (die ein höheres Aerosol pro Stick aufweisen). Nikotinausbeute) im Vergleich zu iD Regular American Blend Sticks und iD Regular Menthol Sticks; Ein solcher dosisabhängiger Effekt wurde bereits für andere HTPs54 berichtet. Die Nikotinabgabe unterschied sich jedoch statistisch signifikant, wiederum in Bezug auf Cmax und AUC, von der Nikotinabgabe durch die übliche Zigarettenmarke der Probanden. Der mittlere Tmax-Wert war bei den üblichen Markenzigaretten der Probanden am niedrigsten (d. h. die Nikotinabgabe war am schnellsten) und bei den iD-Stick-Varianten ähnlich, obwohl keine Unterschiede zwischen den Produkten statistisch signifikant waren. Es ist jedoch bemerkenswert, dass es bei allen Studienprodukten ein hohes Maß an Variabilität bei Tmax gab und auch, dass die mittleren Tmax-Werte bei allen Studienprodukten ähnlich waren.

Was die subjektiven Auswirkungen betrifft, führte die Verwendung jedes der iD-Sticks, die mit dem Pulze HTS verwendet wurden, zu einer Verringerung des Drangs, Zigaretten zu rauchen, der zwar um etwa 20–30 % geringer ausfiel als bei Probanden, die eine Zigarette rauchten, sich aber nur signifikant von der Zigarette unterschied die iD Regular American Blend Stick-Variante. Der mittlere zeitliche Verlauf (d. h. Beginn) der Drangverringerung war bei allen Studienprodukten ebenfalls ähnlich, und ähnlich wie der Beginn der Nikotinabgabe löste die iD Intense American Blend-Stickvariante die schnellste Verringerung des Drangs zum Rauchen aus. Die zusammengesetzten positiven subjektiven Effekte von Zufriedenheit, psychologischer Belohnung und Erleichterung auf den PES55 waren bei allen iD-Stick-Varianten ähnlich und etwas geringer als bei herkömmlichen Markenzigaretten. Im Durchschnitt empfanden die Probanden die Stäbchenvarianten iD Regular American Blend und Regular Menthol als weniger aversiv als ihre üblichen Markenzigaretten, während die Stäbchenvariante iD Intense American Blend als ebenso aversiv bewertet wurde. Wichtig ist, dass die Probanden viel weniger Bedenken äußerten, dass sie von den iD-Sticks abhängig werden würden als von ihren üblichen Markenzigaretten.

In der Literatur gibt es nur wenige subjektive Beurteilungen der Auswirkungen von HTPs, anhand derer wir unsere Ergebnisse beurteilen können. Frühere Studien46,54,56 haben jedoch, ähnlich wie unsere Studie, über eine deutliche Verringerung des Rauchdrangs bei klinischen Studienteilnehmern berichtet, die verschiedene Arten von HTPs verwendeten. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen war jedoch der Unterschied zwischen den Produktgefallenswerten zwischen Zigaretten und HTPs in einer der früheren Studien54 weitaus größer als die Unterschiede in den zusammengesetzten PES-Zufriedenheitswerten, wenn man bedenkt, dass direkte Vergleiche eine Herausforderung darstellen, da unterschiedliche Fragebogenansätze verwendet wurden Zigaretten und das in dieser Studie verwendete Pulze HTS. Dies deutet darauf hin, dass unterschiedliche HTPs mit unterschiedlichen Erhitzungseigenschaften und/oder unterschiedlichen Zusammensetzungen von Tabakstäbchen unterschiedliche subjektive Wirkungen hervorrufen und daher unterschiedliche Raucher bei der Abkehr vom Zigarettenrauchen unterschiedlich unterstützen können. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse und die anderer in der veröffentlichten Literatur jedoch, dass HTPs im Allgemeinen den Drang zum Rauchen und andere Entzugserscheinungen lindern und auch positive subjektive Effekte hervorrufen, die beide dazu beitragen können, dass sie Rauchern beim Übergang von der Zigarette helfen können Rauchen Sie nicht und unterstützen Sie THR.

Die Ergebnisse dieser Studie können auch zur Beurteilung der relativen Missbrauchsanfälligkeit des Pulze HTS herangezogen werden. Die Missbrauchsgefahr ist ein zusammengesetztes Maß, das aus Bewertungen der Pharmakokinetik und der subjektiven Wirkung von Nikotin ermittelt werden kann, die zusammen eine Bewertung der Missbrauchsgefahr (Abhängigkeitspotenzial) eines Tabaks oder nikotinhaltigen Produkts darstellen43,57. Es wurde vorgeschlagen, dass das THR-Potenzial bei Berücksichtigung der Fähigkeit neuartiger Nikotin- und Tabakprodukte, Schäden bei erwachsenen Rauchern zu reduzieren, optimal ist, wenn das Anziehungs- und Abhängigkeitspotenzial (Missbrauchsanfälligkeit) hoch und die Toxizität/Schädlichkeit niedrig sind7. In dieser Hinsicht ist es von Vorteil, zumindest ein gewisses Abhängigkeitspotenzial zu besitzen, da es dem neuartigen Produkt ermöglicht, mit Zigaretten zu konkurrieren und die Abkehr vom Zigarettenrauchen zu unterstützen7,43,58,59. Umgekehrt kann eine zu hohe Missbrauchsanfälligkeit oder ein zu hohes Abhängigkeitspotenzial dazu führen, dass das neuartige Produkt bei Nichtkonsumenten von Nikotinprodukten ein Einstiegs- oder Suchtrisiko darstellt, insbesondere bei anfälligen Bevölkerungsgruppen wie Jugendlichen und jungen Erwachsenen58,59. Wenn man die in dieser Arbeit dargelegten Daten berücksichtigt, besteht bei Probanden, die gewöhnliche Markenzigaretten verwenden, eine hohe Missbrauchsanfälligkeit, da das Zigarettenrauchen innerhalb kurzer Zeit einen hohen Nikotinspiegel im Blut hervorruft und starke subjektive Effekte wie Zufriedenheit und psychologische Belohnung hervorruft. Dies steht im Einklang mit der Literatur, die darauf hinweist, dass Zigaretten von allen Tabak-/Nikotinprodukten am stärksten missbraucht werden7,60. Jede der iD-Stick-Varianten lieferte auch effektiv Nikotin, und zwar mit einer Geschwindigkeit, mit der die Nikotinabgabe einsetzte (ein weiterer Faktor für die Missbrauchsanfälligkeit)61, die mit der von Zigaretten vergleichbar war, der Grad der Abgabe war jedoch deutlich geringer als bei Zigaretten. Auch wenn die Pulze-HTS-Varianten den Drang zum Rauchen im Vergleich zu gewöhnlichen Markenzigaretten der Probanden reduzierten, waren die positiven subjektiven Effekte geringer als diejenigen, die durch das Rauchen von Zigaretten verursacht wurden. Obwohl dies nicht so ausgelegt werden sollte, dass das Pulze HTS nicht süchtig macht, deuten diese Daten zusammengenommen darauf hin, dass jede Variante des Pulze HTS ein gewisses Maß an Missbrauchsanfälligkeit besitzt, dass diese Missbrauchsanfälligkeit jedoch geringer ist als die von Zigaretten. Da darüber hinaus im Vergleich zu den pharmakokinetischen Parametern, die in Studien zu Kaugummis zur Nikotinersatztherapie (NRT)62,63,64,65 und dem Nicorette-Inhalator54 berichtet wurden, die Cmax größer und die Tmax kürzer war, besteht wahrscheinlich eine Missbrauchsgefahr des Pulze HTS liegt irgendwo zwischen Zigaretten und NRT. Dieser Vorschlag steht im Einklang mit der relativen Risikoskala für nikotinhaltige Produkte7. Im Zusammenhang mit THR unterstützt diese Feststellung, dass das Pulze HTS zwar eine akzeptable Alternative zum Zigarettenrauchen darstellt, die für erwachsene Raucher zufriedenstellend ist und daher einen Umstieg unterstützen kann, die geringere Missbrauchsanfälligkeit im Vergleich zu Zigaretten jedoch darauf hindeutet, dass das Pulze HTS wahrscheinlich weniger davon bietet bei Nichtkonsumenten von Nikotin ein höheres Risiko für die Entstehung/Sucht als bei Zigaretten. Diese Schlussfolgerung wird durch Umfragedaten gestützt, die zeigen, dass die Verwendung von HTP bei Nichtrauchern in den Ländern, in denen es derzeit vermarktet wird, sehr selten ist66. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die potenzielle Schaffung eines „Off-Ramp“ weg vom Zigarettenrauchen durch das Pulze HTS bei gleichzeitiger Minimierung des „On-Ramp“ zum Beginn des Tabak-/Nikotinkonsums dazu dienen kann, den Beitrag zu verbessern, den das Pulze HTS zu THR-Strategien leisten kann .

Die in diesem Papier vorgestellten Ergebnisse sollten vor dem Hintergrund einer Reihe von Einschränkungen betrachtet werden. Zunächst wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik von Nikotin bei Rauchern untersucht, die verschiedene Varianten des Pulze HTS verwendeten. Die Ergebnisse wurden verwendet, um Annahmen über die potenzielle Fähigkeit des Pulze HTS zu treffen, als zufriedenstellende Alternative zu Zigaretten zu fungieren und daher eine Rolle bei der Unterstützung der THR zu spielen . Während wir zu dem Schluss kommen, dass die pharmakokinetischen und subjektiven Wirkungsprofile des Pulze HTS seine Verwendung als akzeptable Alternative zum Rauchen von Zigaretten unterstützen, werden keine Daten zu seiner tatsächlichen Fähigkeit vorgelegt, Rauchern beim Umstieg zu helfen. Allerdings stützen Daten zu anderen HTPs unsere Schlussfolgerungen. Beispielsweise ergab eine aktuelle Studie, dass bei erwachsenen Rauchern, die gebeten wurden, auf die Nutzung des IQOS HTP umzusteigen, die Raucher zunächst 59 % ihres durchschnittlichen täglichen Zigarettenkonsums durch IQOS ersetzten, und dieser Anteil stieg am Ende der dreiwöchigen Studie auf 87 %67 . Darüber hinaus nutzte in einer längerfristigen Studie mit dem IQOS HTP die Hälfte der Studienteilnehmer, die gebeten wurden, vom Zigarettenrauchen auf die Nutzung von IQOS umzusteigen, nach 6 Monaten überwiegend IQOS als Tabakprodukt40. Für das Glo-HTP wurde am Ende einer 12-monatigen Studie bei 65 % der Studienteilnehmer eine biochemisch bedingte Einhaltung der Umstellung vom Zigarettenrauchen auf den Konsum von Glo beobachtet33. Bemerkenswert ist, dass der pharmakokinetische Nikotinparameter Cmax, der Einfluss auf die Beurteilung der Missbrauchsgefahr und des Potenzials eines neuartigen Tabakprodukts hat, das Zigarettenrauchen zu verdrängen43,44,45,46,47,61, zwischen dem Pulze HTS und anderen Arten von HTPs ähnlich ist54 ,68. Zusammen mit diesen veröffentlichten Daten stützen unsere Ergebnisse die Schlussfolgerung, dass das Pulze HTS wahrscheinlich einen positiven Einfluss auf die THR haben wird, indem es entweder die Zigarettenverdrängung unterstützt, was zu einer Reduzierung des Rauchens führt, oder eine vollständige Abkehr vom Zigarettenrauchen. Derzeit laufen Studien, um festzustellen, inwieweit das Pulze HTS den Zigarettenkonsum bei Rauchern reduziert, die es verwenden. Darüber wird in einem zukünftigen Manuskript berichtet.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass in dieser Studie die Verwendung des Pulze HTS in einer klinischen Umgebung unter Verwendung eines kontrollierten Puffschemas zu einem einzigen Zeitpunkt und mit nur einer sehr kurzen Eingewöhnungszeit bewertet wurde. Obwohl es in der Literatur nicht für HTPs berichtet wurde, wurde für andere inhalative Nikotinprodukte wie ENDS über einen Anstieg der Cmax im Laufe der Zeit berichtet, wenn Benutzer von der anfänglichen Verwendung zu erfahrenen Benutzern übergehen69,70. Zumindest für ENDS deutet dies darauf hin, dass ein gewisses Maß an Gewöhnung oder Akklimatisierung nach der ersten Verwendung erfolgt, und dies kann sekundär sein, weil Benutzer ihre Zugtopographie im Laufe der Zeit ändern70,71. Es ist möglich, dass die Akklimatisierung bei HTPs in ähnlicher Weise erfolgt und daher die in diesem Artikel berichteten pharmakokinetischen Parameter für Nikotin nicht unbedingt diejenigen widerspiegeln, die bei einem gewohnten Pulze-HTS-Benutzer beobachtet werden würden. Es wurde jedoch berichtet, dass der Anstieg der Cmax-Werte im Laufe der Zeit bei der Verwendung von ENDS bei Bewertung mit ähnlichen Methoden wie denen, die in dieser Pulze-HTS-Studie verwendet wurden, weniger als 25 % betrug69. Daher bleibt unsere Einschätzung der Missbrauchsanfälligkeit des Pulze HTS im Vergleich zu Zigaretten auch dann gültig, wenn bei diesem Produkt ein ähnlicher Grad der Akklimatisierung eintreten würde. Darüber hinaus haben wir Daten aus einer begrenzten klinischen Studie verwendet, um die Missbrauchsanfälligkeit des Pulze HTS bei Benutzern zu bewerten, die mit der Verwendung des Produkts nur begrenzt vertraut sind und die vorgeschriebene Verwendung eines einzelnen Pulze iD-Sticks befolgen. Während dieser experimentelle Ansatz es uns ermöglicht, die relative Missbrauchsanfälligkeit der verschiedenen in der Studie untersuchten Tabakprodukte abzuschätzen, kann die absolute Missbrauchsanfälligkeit in der realen Welt von der in dieser klinischen Studie berichteten abweichen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere pharmakokinetischen und subjektiven Wirkungsbewertungen von drei iD-Stick-Varianten bei Verwendung mit dem Pulze HTS eine effektive Nikotinabgabe belegen, positive subjektive Effekte wie Zufriedenheit, psychologische Belohnung und Linderung hervorrufen und den Drang zum Rauchen reduzieren. Diese Ergebnisse stützen die Schlussfolgerung, dass das Pulze HTS wahrscheinlich eine akzeptable und zufriedenstellende Alternative zu Zigaretten für erwachsene Raucher darstellt, die andernfalls weiter rauchen würden, und die Umstellung von Zigaretten unterstützen, und dass das Pulze HTS daher das Potenzial hat, einen sinnvollen Beitrag zu leisten zu THR. Darüber hinaus kommen wir bei der Verwendung unserer Ergebnisse zur Erstellung einer Beurteilung der Missbrauchshaftung zu dem Schluss, dass bei Pulze HTS eine geringere Missbrauchsanfälligkeit besteht als bei Zigaretten. Die potenzielle Erzeugung eines „Off-Ramps“ weg vom Zigarettenrauchen durch das Pulze HTS bei gleichzeitiger Minimierung eines „On-Ramps“ zum Beginn des Tabak-/Nikotinkonsums dient wahrscheinlich dazu, sein THR-Potenzial zu steigern.

Diese offene, randomisierte, klinische Crossover-Studie erhielt zuvor eine positive Stellungnahme (entspricht einer Ethikgenehmigung) vom Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (ORECNI) Health and Social Care Research Ethics Committee A (Referenznummer 21/NI/0144). zum Studienbeginn. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den in der Deklaration von Helsinki festgelegten ethischen Grundsätzen durchgeführt und entsprach den Grundsätzen und Anforderungen des International Council for Harmonisation Good Clinical Practice (ICH-GCP), der Richtlinie der Europäischen Union für klinische Studien und den geltenden lokalen behördlichen Anforderungen . Die Studie wurde an einem einzigen klinischen Standort in Belfast, Nordirland (Vereinigtes Königreich) durchgeführt und im Repository ClinicalTrials.gov (NCT05459857) registriert. An dieser Studie nahmen 24 männliche und weibliche gesunde erwachsene Raucher teil. Die Probanden besuchten das Klinikgelände zu zwei verschiedenen Anlässen: einem Screening-Besuch und einer fünftägigen Unterbringung. Nach Abschluss der Studie wurde für alle Probanden spätestens eine Woche nach Ende ihrer Haftzeit ein Telefongespräch geführt. Alle Probanden gaben vor Beginn jeglicher Studienverfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Insgesamt wurden 51 Probanden auf die Teilnahme an dieser Studie untersucht; 27 Probanden bestanden entweder das Screening nicht oder waren für die Studienteilnahme nicht erforderlich (d. h. sie waren Studienreserven, mussten aber nicht an der Studie teilnehmen). Von den 24 eingeschriebenen Probanden schlossen 23 das Studium ab; Ein Proband brach die Studie aus persönlichen Gründen ab.

Einschlusskriterien waren, dass die Probanden zum Zeitpunkt des Screenings gesunde Erwachsene im Alter von 21–65 Jahren waren; Selbstberichteter Raucher von mindestens 10 hergestellten brennbaren Zigaretten (Menthol oder Nicht-Menthol) pro Tag (CPD) für mindestens 12 Monate vor dem Screening; hatte beim Screening einen Urin-Cotininwert von ≥ 500 ng/ml; bei der Untersuchung einen ausgeatmeten Kohlenmonoxidgehalt (eCO) von > 10 Teilen pro Million (ppm) aufwies; wenn eine Frau im gebärfähigen Alter mindestens eine zugelassene Form der Empfängnisverhütung anwendet; wenn eine Frau im nicht gebärfähigen Alter mindestens 6 Monate vor dem Check-in einer Sterilisation unterzogen wurde oder mindestens 1 Jahr vor dem Check-in postmenopausal an Amenorrhoe litt (überprüft durch Messung des follikelstimulierenden Hormons (FSH)-Spiegels). ; wenn ein nicht vasektomierter Mann zustimmte, für die Dauer der Studie und bis zu 90 Tage nach der Studie ein Kondom mit Spermizid zu verwenden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten; wenn der Mann zustimmt, für die Dauer der Studie und bis zu 90 Tage nach der Studie kein Sperma zu spenden; war bereit, die Anforderungen der Studie zu erfüllen, einschließlich der Bereitschaft, die Studien-HTPs zu verwenden; und gaben ihre freiwillige Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie, die durch die Unterzeichnung der unterzeichneten Einverständniserklärung dokumentiert wurde.

Probanden durften nicht an der Studie teilnehmen, wenn irgendwelche Ausschlusskriterien erfüllt waren. Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren die Vorgeschichte oder das Vorliegen einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährdet oder die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigt hätte; bei der körperlichen Untersuchung, der Krankengeschichte, den Vitalfunktionen, dem Elektrokardiogramm oder den klinischen Laborergebnissen einen klinisch signifikanten abnormalen Befund hatten; innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in eine akute Krankheit hatten (z. B. eine Infektion der oberen Atemwege, eine Virusinfektion), die eine Behandlung erforderte; systolischer Blutdruck (BP) < 90 mmHg oder > 150 mmHg, diastolischer Blutdruck < 40 mmHg oder > 95 mmHg oder Herzfrequenz (HR) < 40 Schläge pro Minute oder > 99 Schläge pro Minute beim Screening; geschätzte Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) < 70 ml/min beim Screening; verwendeten Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit Cytochrom P450 2A6 interagieren, innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in und während der gesamten Studie; innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in und während der gesamten Studie Inhalatoren zur Behandlung jeglicher Erkrankung verwendet haben; verwendete verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Bronchodilatatoren (z. B. inhalative oder orale β-Agonisten) zur Behandlung einer Krankheit innerhalb von 12 Monaten vor dem Check-in und während der gesamten Studie; war allergisch gegen Menthol-Aromastoffe oder konnte diese nicht vertragen; innerhalb von 3 Monaten vor dem Einchecken verschreibungspflichtige Medikamente zur Raucherentwöhnung angewendet haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Vareniclin (Chantix®) oder Bupropion (Zyban®); plante, während der Studie oder innerhalb der nächsten drei Monate mit dem Rauchen aufzuhören oder verschob einen Versuch, mit dem Rauchen aufzuhören, um an der Studie teilzunehmen; oder innerhalb von 90 Tagen vor dem Check-in Blut oder Blutprodukte (einschließlich Plasma) gespendet haben, einen erheblichen Blutverlust hatten oder Vollblut oder eine Blutprodukttransfusion erhalten haben.

Das Pulze HTS, das aus dem Pulze HTP-Gerät und iD-Sticks besteht, erzeugt ein nikotinhaltiges Aerosol, indem es verzehrbare Sticks mit rekonstituiertem Tabak mithilfe eines elektrisch betriebenen Heizgeräts als Heizquelle erhitzt. Durch diese Erwärmung entsteht ein inhalierbares Aerosol, das Nikotin über die Lunge abgibt. Das Gerät kann in zwei verschiedenen, vom Benutzer gewählten Modi betrieben werden („Standard“- und „Eco“-Modus), in denen das Gerät auf Temperaturen von 345 °C bzw. 315 °C heizt. In dieser Studie verwendeten die Probanden das Pulze HTP nur im „Standard“-Modus. Nach dem Einschalten ist das Pulze HTS-Gerät 4 Minuten lang betriebsbereit, sodass Benutzer etwa 8–9 Züge mit einem einzigen iD-Stick nehmen können.

Die Tabakstangen enthalten einen Anteil an rekonstituiertem Tabak und anderen Nicht-Tabak-Bestandteilen. In dieser Studie wurden drei Test-iD-Verbrauchsmaterialien (rekonstituierte Tabakstäbchen, die mit dem Pulze HTS-Gerät verwendet werden) bewertet. Intensive amerikanische Mischung, normale amerikanische Mischung und normales Menthol. Das Aerosol der Intense- und Regular American Blend-Sticks hat ein Tabakaroma, während das Aerosol der Regular Menthol-Sticks ein Menthol-Aroma aufweist, da am Mundende des Sticks ein Monoacetatfilter mit Mentholgeschmack enthalten ist. Der rekonstituierte Tabak in jedem der in dieser Studie verwendeten Pulze iD-Verbrauchsmaterialien hat eine Zielspezifikation von 4,6 mg Nikotin pro Stick, und durch die Verwendung unterschiedlicher Filter in jedem der verschiedenen iD-Verbrauchsmaterialien werden unterschiedliche Aerosolausbeuten an Nikotin erreicht. Bei Verwendung unter intensiven maschinellen Zugbedingungen der International Organization for Standardization (ISO) (55 ml glockenförmiger Zug über 2 s mit einem 30-sekündigen Zugintervall und blockierten Filteröffnungen)72 erzeugt die Intense American Blend-Variante eine höhere Nikotinausbeute (durchschnittliche Ausbeute 1,09 mg pro Stick) als die Varianten „Regular American Blend“ oder „Regular Menthol“ (durchschnittliche Ausbeute jeweils 0,64 mg pro Stick).

Als Vergleichsprodukt stellten alle Probanden ihre übliche Zigarettenmarke zur Verfügung.

Den Probanden, die die Screening-Bewertungen der Studie abgeschlossen hatten, wurde eine eindeutige Randomisierungs-Identifikationsnummer zugewiesen. Anschließend wurde jedem Probanden anhand der Identifikationsnummer zugewiesen, die Studienprodukte gemäß einer von vier Produktsequenzen zu verwenden, die von Celerion, Inc. erstellt wurden. Diese Sequenzen waren ABCD, BDAC, CADB und DCBA, wobei A für Pulze HTS steht mit iD Intense American Blend-Stäbchen, B ist das Pulze HTS mit iD Regular American Blend-Stäbchen, C ist das Pulze HTS mit iD Regular Menthol-Stäbchen und D sind Zigaretten der üblichen Marke der Probanden.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, offene Crossover-Unterbringungsstudie mit 24 männlichen und weiblichen Zigarettenrauchern. In der Studie wurden drei Testprodukte und eine Vergleichszigarette bewertet und die Pharmakokinetik, die subjektiven Wirkungen, die Zugtopographie und die Produktsicherheit von Nikotin bewertet. Eine Übersicht über das Studiendesign ist in Abb. 2 dargestellt.

Übersicht über das Studiendesign.

Bei Besuch 1 (Screening), der innerhalb von 27 Tagen vor den Studienabläufen am ersten Tag stattfand, wurden die Probanden zahlreichen Untersuchungen unterzogen, um ihre Eignung zur Teilnahme an der Studie zu überprüfen, ihren Gesundheitszustand zu überprüfen und ihre Nikotinkonsumgewohnheiten zu beurteilen. Zu den Screeningverfahren gehörten eine körperliche Untersuchung (einschließlich Mundhöhle und Oropharynx), Vitalfunktionen, Elektrokardiogramm, Body-Mass-Index (BMI), klinische Labortests (Hämatologie, Serumchemie und Urinanalyse), Serologie, Urin-/Speichelmedikamente, Urin-/Atemalkohol , Cotinin-Screening, eCO sowie Schwangerschafts- und FSH-Tests (ggf. für Frauen). Auf Wunsch wurden den Probanden Ratschläge zur Raucherentwöhnung und Kontaktinformationen für einen Unterstützungsdienst zur Raucherentwöhnung angeboten.

Bei Besuch 2 handelte es sich um eine 5-tägige Haftzeit; Probanden, die die Screening-Verfahren erfolgreich abgeschlossen und alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt hatten, waren berechtigt, sich für die Dauer der Unterbringung am klinischen Standort einzuchecken. Die Probanden meldeten sich am ersten Tag in der Klinik an und blieben dort bis zum vierten Tag für die tägliche Verwendung des Studienprodukts, die Probenahme der Nikotinpharmakokinetik, subjektive Fragebogenbewertungen, die Auswertung der Pufftopographie und Sicherheitsbewertungen. Am ersten Tag, nach der Bestätigung der Eignung, führten die Probanden eine Einarbeitungssitzung mit den HTPs der Studie und den Fragebögen durch. Das klinische Team des Standorts erklärte, wie das Pulze HTS verwendet werden sollte. Die Probanden hatten die Möglichkeit, sich die Produkte/Geräte und die Verpackung anzusehen und nahmen an einem Produktversuch teil, bei dem sie mit dem Pulze HTS einen iD-Stick einer von jedem Probanden gewählten Geschmacksrichtung konsumierten. Es wurde erläutert, wie die Fragebögen an die Probanden verteilt werden sollten. Nach der Eingewöhnungssitzung und dem Abschluss des Check-in-Verfahrens durften die Probanden nach Belieben ihre eigenen Zigaretten rauchen, verzichteten jedoch mindestens 12 Stunden vor Beginn des kontrollierten Produktkonsums auf den Konsum jeglicher tabak- oder nikotinhaltiger Produkte Sitzung am Morgen des ersten Tages. Am Morgen des ersten Tages wurden die Probanden nach der Beurteilung vor der Verwendung und der Bestätigung der Eignung randomisiert einer von vier Produktsequenzen zugeteilt und erhielten dann ein einzelnes Produkt des Studienprodukts in der entsprechenden Reihenfolge sie waren randomisiert worden. An den Tagen 1 bis 4 verwendeten die Probanden das zugewiesene Studienprodukt unter kontrollierten Bedingungen (d. h. sie verbrauchten vollständig einen einzelnen iD-Tabak-HTP-Stick oder rauchten eine einzelne Zigarette), wobei Züge in Abständen von 30 Sekunden und Züge mit einer Dauer von 3 Sekunden genommen wurden. Blutproben zur Nikotinbestimmung wurden 5 Minuten vor Beginn der Produktverwendung und 2, 4, 6, 8, 10, 15, 30, 45, 60, 120 und 240 Minuten nach Beginn der Produktverwendung in der Studie entnommen. Den Probanden wurden in festgelegten Abständen über den Tag verteilt Fragebögen zu subjektiven Effekten ausgehändigt, und auch die Sicherheit wurde den ganzen Tag über überwacht. Für alle Probanden wurden zu den entsprechenden Zeiten während der Entbindung am Klinikstandort Mahlzeiten und Snacks bereitgestellt. Jede vor Ort servierte Mahlzeit und/oder jeder Snack war standardisiert, hatte einen ähnlichen Kaloriengehalt und eine ähnliche Zusammensetzung und wurde an jedem Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen. Während der Einweisung in die Klinik mussten die Probanden zwischen den Mahlzeiten und Snacks auf jegliche Nahrung und Getränke mit Ausnahme von Wasser verzichten.

An den Tagen 1 bis 4 begannen die Probanden nach der 4-stündigen pharmakokinetischen Blutentnahme eine 4-stündige Ad-libitum-Produktnutzungssitzung (keine Begrenzung des Zigaretten- oder HTP-Konsums) mit demselben Studienprodukt, das auch während der morgendlichen kontrollierten Einnahmesitzung verwendet wurde. In der Studie wurden auch Beurteilungen der Pufftopographie vorgenommen, die jedoch in diesem Manuskript nicht aufgeführt sind. Außerdem wurden in diesem Zeitraum keine Blutproben für pharmakokinetische Analysen von Nikotin entnommen. Nach Abschluss der Ad-libitum-Konsumsitzung durften die Probanden ihre eigenen Zigaretten bis mindestens 12 Stunden vor Beginn der morgendlichen kontrollierten Produktkonsumsitzung, die am folgenden Tag geplant war, ad libitum rauchen. Am vierten Tag, nach Abschluss der Studienbewertungen, durften die Probanden ihre eigenen Zigaretten rauchen und verließen die Klinik, nachdem sie alle abschließenden Check-out-Anforderungen erfüllt hatten.

Die Klinik führte einen weiteren Telefonanruf (Besuch 3) durch, um etwa 7 Tage nach der endgültigen Verwendung des Produkts alle Probanden zu kontaktieren, die mindestens ein Studienprodukt verwendet hatten (einschließlich Probanden, die die Studie vorzeitig abgebrochen hatten). um festzustellen, ob seit dem letzten Studienbesuch unerwünschte Ereignisse (UE) aufgetreten sind.

Um die Nikotinkonzentration im Blutplasma während und nach der Verwendung der Studienprodukte zu bestimmen, wurden zu den oben beschriebenen Zeitpunkten Blutproben (ca. 4 ml) über einen verweilenden Venenkatheter entnommen. Blutproben wurden über einen intravenösen Katheteranschluss in Dikaliumethylendiamintetraessigsäure (K2EDTA)-Vacutainer-Röhrchen entnommen und die Plasmafraktion durch Zentrifugation und Pipettieren abgetrennt. Plasmanikotin wurde durch Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) bei Celerion Bioanalytical Services (Lincoln, Nebraska, USA) unter Verwendung einer validierten Analysemethode mit geeigneten Qualitätskontrollen gemäß den Leitlinien der Food and Drug Administration (FDA) analysiert Industrie (Titel 21 Code of Federal Regulations Teil 58). Die Bearbeitung der Proben wurde von einem Nicht-Tabakkonsumenten durchgeführt. Die untere Grenze der Bestimmung von Plasmanikotin mit der Analysemethode lag bei 0,2 ng/ml.

Die Fragebögen „Intent to Use“ (100 mm visuelle Analogskala (VAS)), „Urge to Smoke“ (VAS) und „Product Evaluation Scale“ (7-Punkte-Skala55) wurden mit einem computergestützten Tablet-Gerät ausgefüllt. Die gesamte relevante Software speziell für die elektronischen Fragebögen wurde von IVR Clinical Concepts (IVRCC; Saratoga Springs, New York, USA) bereitgestellt. Der Urge to Smoke-Fragebogen wurde zum Zeitpunkt 0 (vor der Produktverwendung) und 4, 8, 15, 45, 60, 120 und 240 Minuten relativ zum Beginn der Produktverwendung an den Tagen 1, 2, 3 und 4 ausgefüllt Der Fragebogen zur Nutzungsabsicht wurde 240 Minuten nach Beginn der Studienproduktnutzung an den Tagen 1, 2, 3 und 4 ausgefüllt. Der 21-Punkte-Fragebogen zur Produktionsbewertungsskala (PES) wurde 240 Minuten nach Beginn der Studie ausgefüllt Produktnutzung an jedem der Tage 1, 2, 3 und 4. PES-Subskalenwerte in den Bereichen Zufriedenheit (Items 1, 2, 3 und 12), psychologische Belohnung (Items 4, 5, 6, 7 und 8) , Abneigung (Items 9, 10, 16 und 18) und Erleichterung (Items 11, 13, 14, 15 und umgekehrt für 20) wurden aus den einzelnen Items wie zuvor beschrieben generiert55.

Die Sicherheitspopulation umfasste alle Probanden, die nach dem Einchecken am Klinikstandort die Zulassungsvoraussetzungen erfolgreich erfüllt und mindestens ein Studienprodukt verwendet hatten. Die Ergebnispopulation war eine Untergruppe der Sicherheitspopulation und bestand aus Probanden, die ein Studienprodukt verwendeten und über auswertbare Daten zur Pharmakokinetik oder subjektiven Wirkung von Nikotin verfügten. Diese Population wurde in der Zusammenfassung und Analyse aller in diesem Artikel präsentierten Daten verwendet.

Da dies die erste Studie ist, die die Nikotinpharmakokinetik und die subjektiven Wirkungen des Pulze HTS untersucht, konnten keine Berechnungen der Stichprobengröße durchgeführt werden. Allerdings wurde eine Stichprobengröße von 24 Probanden als ausreichend erachtet, um die Studienziele zu erreichen, und dies steht im Einklang mit ähnlichen Studiendesigns in der Literatur46,56,68.

Beschreibende Statistiken werden für kontinuierliche Variablen (Alter, Gewicht, Größe und BMI) gemeldet und Häufigkeitszählungen wurden für kategoriale demografische Variablen (Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Rasse) tabellarisch aufgeführt. Beschreibende Statistiken werden auch für Variablen der Raucherhistorie bereitgestellt (gerauchte Zigaretten pro Tag und Anzahl der Jahre, in denen geraucht wurde).

Für die Berechnung deskriptiver Statistiken wurden unbereinigte Nikotinkonzentrationen im Plasma, die unter der Bestimmungsgrenze (BLQ) lagen, auf die Hälfte der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) gesetzt. Die einzelnen Plasma-Nikotinkonzentrationen wurden an die Nikotin-Grundwerte angepasst („baseline-adjusted“) und alle pharmakokinetischen Parameter wurden auf der Grundlage der angepassten Konzentrationen berechnet. Die Grundlinienanpassung erfolgte durch Subtraktion der bereits vorhandenen Nikotinkonzentration von jeder Nikotinkonzentration, die nach der Verabreichung des Testprodukts in diesem Zeitraum/Tag für jeden Probanden ermittelt wurde, unter Verwendung der folgenden Gleichung:

Dabei ist Ct die angepasste Konzentration zum Zeitpunkt t, Ct nicht angepasst die beobachtete Konzentration zum Zeitpunkt t, C0 die Konzentration vor dem Produktgebrauch (−5 min), Kel = ln(2)/t½, t½ ist 2 h (ungefähre Nikotinkonzentration). Halbwertszeit), t ist die tatsächliche Probenahmezeit seit der Produktverabreichung und t1 ist die tatsächliche Probenahmezeit seit dem Zeitpunkt der Vorproduktanwendungsprobe. Nach der Korrektur der Nutzungswerte vor dem Produkt wurde negativen Werten der Wert Null zugewiesen und alle anderen erhaltenen Werte wurden unverändert gemeldet, auch wenn diese Werte BLQ waren.

Die SAS®-Software (Version 9.4) wurde für die Datenpräsentation und -zusammenfassung einschließlich deskriptiver Statistiken, statistischer Analysen, Übersichtstabellen, Grafiken und Datenlisten verwendet. Beschreibende Statistiken wurden für Plasma-Nikotinkonzentrationen und pharmakokinetische Parameter von Nikotin nach Studienprodukt für alle Probanden erstellt, einschließlich Probengröße (n), arithmetisches Mittel (Mittelwert), SD, Variationskoeffizient (CV %), Standardfehler des Mittelwerts (SEM). , Minimum, Median und Maximum zu jedem nominalen Zeitpunkt. Darüber hinaus werden das geometrische Mittel und der geometrische CV % für die Parameter Cmax (maximale Plasma-Nikotinkonzentration) und AUC (Fläche unter der Plasma-Nikotinkonzentrations-Zeit-Kurve) angegeben. Mittlere Konzentrations-Zeit-Profile werden auf linearen Skalen dargestellt. Fehlende Daten wurden als fehlend behandelt und es wurde keine Imputation durchgeführt.

Ein lineares Mixed-Effects-Modell zur Varianzanalyse (ANOVA) wurde an den natürlichen logarithmisch transformierten pharmakokinetischen Parametern Cmax und AUCt nach der morgendlichen Produktanwendungssitzung an jedem der Tage 1, 2, 3 und 4 durchgeführt. Das Modell umfasste Sequenz, Produkt und Studienzeitraum als feste Effekte und Subjekt-in-der-Sequenz-verschachtelt als zufälliger Effekt. Für die pharmakokinetischen Parameter Cmax und AUCt je Studienprodukt werden geometrische Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LSM) und 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) bereitgestellt. Für die Produktvergleiche von Cmax und AUCt werden geometrische LSM-Verhältnisse, 95 %-KIs der geometrischen LSM-Verhältnisse und p-Werte bereitgestellt. Die interessanten Vergleiche umfassten alle miteinander verglichenen Produkte. Die oben genannten statistischen Analysen wurden mit SAS® PROC MIXED durchgeführt.

Für den Vergleich von Tmax (Zeit bis zur maximalen Nikotinkonzentration im Plasma) zwischen den einzelnen Studienprodukten wurde eine nichtparametrische Analyse (Wilcoxon Signed Rank Test) durchgeführt. Für jeden Vergleich werden die mittlere Differenz und das 95 %-KI der Differenz dargestellt. Die CIs wurden unter Verwendung von Walsh-Durchschnittswerten und dem entsprechenden Quantil der Wilcoxon Signed Rank Test-Statistik erstellt.

Die abgeleiteten Parameter Emax (maximale Reduzierung des Rauchdrangs), TEmax (Zeitpunkt der maximalen Reduzierung des Rauchdrangs) und AUEC0–240 (Fläche unter der Zeit-Wirkungs-Kurve zwischen dem Zeitpunkt Null und 240 Minuten) sind nach Probanden aufgelistet und anhand deskriptiver Statistiken nach Produkt zusammengefasst, einschließlich n, Mittelwert, SD, CV %, SEM, Minimum, Q1, Median, Q3, Maximum und 95 %-KI. Ein lineares Mixed-Effects-Modell für ANOVA wurde verwendet, um die Parameter für den Drang zu rauchen ohne Datentransformation zu vergleichen. Das gemischte Modell umfasst Produktsequenz, Periode und Produkt als feste Effekte und ein in der Produktsequenz verschachteltes Subjekt als zufälligen Effekt. Für Emax und AUEC0–240 nach Produkt werden LSM- und 95 %-KIs bereitgestellt. Für die Produktvergleiche für Emax und AUEC0–240 werden LSM-Differenz, 95 %-KIs der LSM-Differenz und p-Werte bereitgestellt. Die interessanten Vergleiche umfassten alle miteinander verglichenen Produkte.

Beschreibende Statistiken für die zusammengesetzten (Zufriedenheit, psychologische Belohnung, Abneigung und Erleichterung) und individuellen (Benutzerfreundlichkeit, Komfort beim öffentlichen Gebrauch und Abhängigkeitsprobleme) PES-Faktorwerte55 werden je Produkt bereitgestellt.

Beschreibende Statistiken für den VAS-Rohscore und den bipolaren Score werden zusammengefasst.

Die Sicherheit wurde durch körperliche Untersuchung (symptomgesteuert), Messungen der Vitalfunktionen, Elektrokardiogramme und klinische Labortests (Serumchemie, Hämatologie und Urinanalyse) überwacht. Während der gesamten Studie wurden auch Informationen zu unerwünschten Ereignissen (UE) gesammelt. UE [einschließlich schwerwiegender UE (SAEs)] wurden vom Beginn der ersten Produktverwendung bis zum Telefongespräch am Ende der Studie aufgezeichnet. Schweregrad/Intensität wurden als leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft, und UE wurden vom Prüfer auch als unwahrscheinlich, möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Studienprodukt eingestuft.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren danken Celerion (Belfast, UK) für die Durchführung der Studie und dem internen Imperial Brands PLC Reading Committee für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

ICON PLC, South County Business Park, Leopardstown, Dublin 18, Irland

Simon McDermott

Imperial Brands PLC, 121 Winterstoke Road, Bristol, BS3 2LL, Großbritannien

Kerstin Reichmann, Elizabeth Mason und Grant O'Connell

was ist, wenn? Consulting Ltd, The Crispin, Burr Street, Harwell, OX11 0DT, Großbritannien

Ian M. Fearon

Reemtsma Cigarettenfabriken GmbH, Max-Born-Straße 4, 22761, Hamburg, Germany

Thomas Nahde

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S.Mc.D., TN, KR, EM und G.O'.C. entwarf und überwachte die Durchführung der Studie und Datenanalysen/-berichte. Der IWF interpretierte und kontextualisierte die Daten und verfasste das Manuskript. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Thomas Nahde.

Diese Studie wurde von Imperial Brands PLC finanziert, dem Hersteller des in dieser Studie untersuchten Pulze Heated Tobacco Systems. SMcD, TN, EM, KR und GO'C waren zum Zeitpunkt der Konzeption und Durchführung der Studie Mitarbeiter von Imperial Brands PLC und halten Anteile an Imperial Brands PLC. IMF ist ein unabhängiger Berater für Hersteller von E-Zigaretten/Tabakprodukten, darunter Imperial Brands PLC, um wissenschaftliche Unterstützung für klinische Studien und Verhaltensstudien sowie allgemeine regulatorische Unterstützung bereitzustellen. IMF ist außerdem Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Qnovia, LLC. IWF hält Anteile an British American Tobacco.

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Nachdrucke und Genehmigungen

McDermott, S., Reichmann, K., Mason, E. et al. Eine Bewertung der Nikotinpharmakokinetik und der subjektiven Wirkungen des pulzeerhitzten Tabaksystems im Vergleich zu Zigaretten. Sci Rep 13, 9037 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36259-1

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Eingegangen: 02. Dezember 2022

Angenommen: 31. Mai 2023

Veröffentlicht: 03. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36259-1

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